【導(dǎo)讀】2023年10月9日，重慶智飛生物發(fā)布公告，與葛蘭素史克生物簽署《獨(dú)家經(jīng)銷和聯(lián)合推廣協(xié)議》，拿下帶狀皰疹疫苗的獨(dú)家代理權(quán)，未來(lái)三年采購(gòu)金額合計(jì)可超206億元。近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到制藥業(yè)尤其是生物制藥業(yè)的重要性。中國(guó)如何在未來(lái)的生物制藥市場(chǎng)中占據(jù)一席之地，成為各界高度關(guān)注的議題。除了借鑒美歐領(lǐng)先經(jīng)驗(yàn)，一些教訓(xùn)或許更具參考價(jià)值。本文從日本制藥業(yè)興衰入手，系統(tǒng)分析其落后于世界的七大原因，為我們理解相關(guān)問(wèn)題提供參考。
1945-1990年前后，全球制藥業(yè)處于化學(xué)時(shí)代，日本曾因正確政策選擇而推動(dòng)制藥行業(yè)發(fā)展，一度成為全球主要競(jìng)爭(zhēng)者。所謂的正確政策，一方面是包容的醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷政策，一方面是對(duì)國(guó)內(nèi)制藥業(yè)的強(qiáng)勢(shì)保護(hù)和積極推動(dòng)。然而，1990年以后，日本改變對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)和制藥行業(yè)的態(tài)度，導(dǎo)致整個(gè)產(chǎn)業(yè)未跟上制藥業(yè)進(jìn)入生物時(shí)代的重大變化，以致創(chuàng)新力下滑，失去競(jìng)爭(zhēng)機(jī)會(huì)。
生物制藥需要前沿科研和產(chǎn)業(yè)共同發(fā)展，需要大量科研投入，也需要科研向生產(chǎn)的迅速轉(zhuǎn)化。高投入風(fēng)險(xiǎn)要求高回報(bào)，而過(guò)高藥價(jià)又會(huì)削減藥物創(chuàng)新的社會(huì)效果；競(jìng)爭(zhēng)需要速度，但審批不夠嚴(yán)格又會(huì)帶來(lái)市場(chǎng)安全風(fēng)險(xiǎn)。各項(xiàng)因素需要相互平衡，一國(guó)政策、科研、產(chǎn)業(yè)界如何相互合作，共同打造優(yōu)秀的生物制藥產(chǎn)業(yè)，又讓制藥業(yè)的發(fā)展真正惠及社會(huì)，是各國(guó)都需要繼續(xù)思考的課題。
本文為文化縱橫新媒體原創(chuàng)編譯“關(guān)鍵產(chǎn)業(yè)與關(guān)鍵資源之變”之四，編譯自ITIF網(wǎng)站的《日本如何揮霍了生物制藥競(jìng)爭(zhēng)力：伊戈?duì)柧竟适隆罚℉ow Japan Squandered Its Biopharmaceutical Competitiveness: A Cautionary Tale），僅代表作者觀點(diǎn)，供諸君參考。
日本如何揮霍了生物制藥競(jìng)爭(zhēng)力：
一個(gè)警示故事
引言
世界領(lǐng)先的生物制藥產(chǎn)業(yè)是國(guó)寶。因?yàn)樗谏a(chǎn)救命藥物的同時(shí)，還是個(gè)高附加值行業(yè)，能支撐大量高薪工作、強(qiáng)勁經(jīng)濟(jì)產(chǎn)出和稅收，以及高水平出口。一個(gè)國(guó)家想在生命科學(xué)領(lǐng)域保持領(lǐng)導(dǎo)地位，就要不斷更新政策，維護(hù)良好環(huán)境，使國(guó)內(nèi)生物制藥產(chǎn)業(yè)在競(jìng)爭(zhēng)激烈的全球競(jìng)爭(zhēng)中持續(xù)蓬勃發(fā)展。
過(guò)去四十年間，美國(guó)從歐盟和日本手中奪得行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)地位，這有賴于美國(guó)強(qiáng)有力的公共政策，良好的企業(yè)經(jīng)營(yíng)環(huán)境，以及歐、日地區(qū)政策選擇不佳。以日本為例，基礎(chǔ)科學(xué)研究投資步履蹣跚，監(jiān)管體系發(fā)展緩慢，產(chǎn)學(xué)研關(guān)系薄弱，這些阻礙了日本工業(yè)界將生物制藥創(chuàng)新的核心學(xué)科從化學(xué)轉(zhuǎn)向生物學(xué)。而過(guò)去幾十年間，小分子轉(zhuǎn)向大分子，是生物醫(yī)藥界最重要的變化。
如果美國(guó)想要維持現(xiàn)有的領(lǐng)先地位，就必須吸取日本的教訓(xùn)。
日本（生物）制藥產(chǎn)業(yè)演變
（一）復(fù)蘇至頂峰：1945-1990
日本的制藥業(yè)在第二次世界大戰(zhàn)中遭到重創(chuàng)，又在戰(zhàn)后，與電子、汽車等其他重要消費(fèi)行業(yè)一起，迅速?gòu)?fù)蘇。到1963年，日本已成為美國(guó)之后，世界第二大藥品生產(chǎn)國(guó)；到20世紀(jì)70年代中期， 不考慮規(guī)模和銷售能力，大多數(shù)日本公司的藥物研發(fā)能力趕上了外國(guó)公司。到1982年，日本成為世界第二大藥物研發(fā)（R&D）投資國(guó)，僅次于美國(guó)。
加州大學(xué)伯克利分校教授邁克爾·賴希（Michael Reich）認(rèn)為，日本制藥業(yè)在戰(zhàn)后的成功并不像汽車、消費(fèi)電子和機(jī)床等行業(yè)那樣，是由通商產(chǎn)業(yè)?。∕ITI，日本這一部門以出口為導(dǎo)向，制定過(guò)長(zhǎng)期戰(zhàn)略規(guī)劃，幫助日本發(fā)展出許多具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)業(yè)）的精英官僚推動(dòng)的。而賴希通過(guò)政治經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，提出日本的制藥業(yè)是“在有高度監(jiān)管的市場(chǎng)中培育和發(fā)展的，日本的衛(wèi)生政策就是隱蔽的產(chǎn)業(yè)政策”。20世紀(jì)80年代，日本實(shí)施了五項(xiàng)關(guān)鍵政策：藥品審批、健康保險(xiǎn)、醫(yī)生配藥、按服務(wù)收費(fèi)報(bào)銷，藥品定價(jià)， “共同為日本制藥業(yè)創(chuàng)造了一個(gè)黃金時(shí)代”。此前，日本在20世紀(jì)60年代引入的全民醫(yī)療保健系統(tǒng)，承諾為公民提供世界一流的醫(yī)療保健，則“為制造商提供了可預(yù)期的市場(chǎng)和收益”。
這些政策的效果包括：將外國(guó)公司排除在日本市場(chǎng)之外，而日本公司使用外國(guó)產(chǎn)品無(wú)需臨床試驗(yàn)即可獲批，并以可觀的利潤(rùn)在國(guó)內(nèi)銷售；減少了對(duì)醫(yī)療保健的限制，促進(jìn)國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)擴(kuò)大；醫(yī)生自由配藥，可以選擇利潤(rùn)相對(duì)較高的產(chǎn)品，開(kāi)出的處方在報(bào)銷流程上幾乎無(wú)障礙，幫助增加了藥品消費(fèi)。從本質(zhì)上講，日本的慷慨報(bào)銷，為擴(kuò)大日本藥品市場(chǎng)、提高醫(yī)生和生產(chǎn)者的經(jīng)濟(jì)收入，提供了強(qiáng)大動(dòng)力。
創(chuàng)新方面，日本的制藥業(yè)在20世紀(jì)80年代達(dá)到頂峰。年代初期，日本制藥公司開(kāi)始追平歐洲競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。1980年至1984年，全球主要新藥中，日本研發(fā)占比16%，而德國(guó)占15%、瑞士占13%。十年間，日本發(fā)現(xiàn)的新化學(xué)單體（NCE）達(dá)到130個(gè)，占該時(shí)期全球發(fā)現(xiàn)的29%，幾乎全部是新藥。同時(shí)，日本NCE產(chǎn)值占GDP比重高于美國(guó)。
表1：全球新化學(xué)單體發(fā)現(xiàn)分布（按國(guó)家）。橫向?yàn)榉N類和全球占比，縱向?yàn)閲?guó)家，按順序?yàn)椋好绹?guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本、瑞士、英國(guó)。
（二）地位失落：1990年至今
然而，頂峰過(guò)后，日本制藥業(yè)開(kāi)始逐漸下滑。這點(diǎn)在創(chuàng)新藥數(shù)量的全球比例、研發(fā)投資水平、藥品和相關(guān)研究發(fā)表、專利，全球行業(yè)增量份額等方面，都有所體現(xiàn)。
1.創(chuàng)新藥
從20世紀(jì)90年代開(kāi)始，二十年間日本NCE的全球份額下降到9%，數(shù)量上與80年代相比，也非常少。2009年到2018年，這一數(shù)據(jù)變?yōu)?1%（50比436）。2011年到2020年，日本NCE只有美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)量的7%。
2.研究與開(kāi)發(fā)
藥品研發(fā)方面，1987年，美國(guó)公司的藥品研發(fā)投資總額，按當(dāng)前購(gòu)買力平價(jià)（PPP）計(jì)算為41億美元，日本為19億美元。但計(jì)算投資占GDP的比重，日本的數(shù)據(jù)要高于美國(guó)（0.055% 對(duì)0.046%）。隨后二十年中，兩國(guó)研發(fā)投資差距逐步擴(kuò)大。到2018年，美國(guó)制藥公司的研發(fā)投資是日本公司的5.5倍（745億美元對(duì)135億美元）。在全球藥品研發(fā)投資占比中，日本從1987年的14.1%下降到2018年的7.3%，而美國(guó)從30%增加到40%（見(jiàn)圖1）。
圖1：制藥行業(yè)研發(fā)支出，（1987-2018，按當(dāng)前購(gòu)買力平價(jià)）。圖中橙色為美國(guó)，藍(lán)色為日本，柱狀圖是金額、對(duì)應(yīng)左軸，虛線為占比、對(duì)應(yīng)右軸。
3.科研發(fā)表和專利
投資下降，導(dǎo)致日本生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的成果發(fā)表，生物技術(shù)和生物制藥的專利申請(qǐng)，產(chǎn)出雙雙下降。2000年到2018年，日本研究人員發(fā)表的科研成果下降了16.5%，從14379篇下降到12001篇。而美國(guó)的數(shù)據(jù)增加了約10%（見(jiàn)圖2）。
圖2：美國(guó)和日本生物學(xué)、生物醫(yī)學(xué)成果發(fā)表量（2000-2018，單位為篇數(shù)）。圖中藍(lán)色為美國(guó)，橙色為日本。
發(fā)表下降進(jìn)而導(dǎo)致專利申請(qǐng)減少。從2000年到2015年，根據(jù)《專利合作條約》（PCT）提交的日本三元生物合成物（譯注：指利用生物技術(shù)，將三種或以上物種的基因合成為一種物質(zhì)進(jìn)行表達(dá)的技術(shù)）和藥品專利申請(qǐng)數(shù)量下降了7%（見(jiàn)圖3）。
圖3：最先發(fā)表、申請(qǐng)專利的三元生物合成物和藥品專利申請(qǐng)數(shù)量（2000-2015年）。圖中藍(lán)、橙、紅、灰色分別代表：美國(guó)、歐洲、日本、其他國(guó)家總和。
從1980年代初開(kāi)始，生命科學(xué)創(chuàng)新的基礎(chǔ)逐漸從化學(xué)制藥轉(zhuǎn)向生物技術(shù)只要，美國(guó)和日本生物技術(shù)專利申請(qǐng)數(shù)量出現(xiàn)巨大差距。1984年以前，兩國(guó)生物技術(shù)專利申請(qǐng)數(shù)都不到200件，但到1999年，美國(guó)的申請(qǐng)數(shù)達(dá)到日本的10倍（5514件對(duì)521件，見(jiàn)圖4）。
圖4：生物技術(shù)專利申請(qǐng)數(shù)量（1981-2018）。圖中藍(lán)色為美國(guó)，橙色為日本。
4.制藥業(yè)增量
以上因素影響下，1995年到2018年，全球制藥業(yè)增量中，日本占據(jù)份額下降了70%（見(jiàn)圖5）。以2015年的美元PPP計(jì)算，日本制藥行業(yè)增量從1995年的616億美元下降到了2018年的365億美元，跌幅近41%。
圖5：制藥行業(yè)的增加量（1995-2018，以2015年美元PPP計(jì)算）。圖中深藍(lán)、淺藍(lán)、橙色、灰色，分別代表歐洲、美國(guó)、日本、其他國(guó)家總和，橙色點(diǎn)虛線為日本在全球增量中的比重。
日本為何會(huì)失去（生物）制藥產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力？
影響日本（生物）制藥產(chǎn)業(yè)的因素很多，但其中最重要的，是日本從20世紀(jì)80年代啟動(dòng)的嚴(yán)格藥品價(jià)格控制。其他因素包括：日本政府對(duì)生物科研投資緩慢；國(guó)際化和規(guī)?；默F(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)；產(chǎn)、學(xué)、研聯(lián)系薄弱，這尤其抑制了日本的轉(zhuǎn)型能力；創(chuàng)業(yè)和新人才發(fā)展環(huán)境不佳，以及監(jiān)管審批系統(tǒng)僵化。
（一）過(guò)度價(jià)格控制：始于20世紀(jì)80年代
有限的日本藥品價(jià)格控制是日本制藥業(yè)增長(zhǎng)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。英國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)辦公室（UK Office of Health Economics）1982年的一項(xiàng)研究指出：日本的藥品價(jià)格明顯高于瑞士、西德、英國(guó)、意大利和法國(guó)（見(jiàn)圖8）。分析師羅伯特·周（Robert Chew）提出解釋：日本的藥品價(jià)格水平既反映了日元的強(qiáng)勢(shì)，也反映了日本一貫支持其本土產(chǎn)業(yè)，以加強(qiáng)其全球競(jìng)爭(zhēng)力的事實(shí)。同時(shí)，日本慷慨的報(bào)銷率是產(chǎn)業(yè)的間接支持機(jī)制。日本在許多先進(jìn)技術(shù)上都采取了類似的策略，允許企業(yè)賺取足夠利潤(rùn)，并持續(xù)地將更多資金投入到研發(fā)和先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)中。這可能是對(duì)日本民眾增加了“稅收”，但也幫助了日本的先進(jìn)產(chǎn)業(yè)繁榮發(fā)展，贏得了全球市場(chǎng)份額。
圖8：1982年6國(guó)藥品價(jià)格指數(shù)比較（日本=100）。橫向從左到右為：法國(guó)、意大利、英國(guó)、瑞士、西德、日本。
但隨著日本開(kāi)始實(shí)行藥品價(jià)格控制，一切開(kāi)始變化。1981年，日本調(diào)控藥品價(jià)格全面降低18.6%，由此開(kāi)啟了兩年一次的降價(jià)過(guò)程。1982年，日本終止了對(duì)老年人的免費(fèi)醫(yī)療保險(xiǎn)。這兩項(xiàng)政策結(jié)合，讓日本藥品產(chǎn)量年均增長(zhǎng)率從20世紀(jì)70年代的5.2%降至80年代的3.8%。而梅村真希（Maki Umemura，現(xiàn)為卡迪夫大學(xué)商學(xué)院教授）的研究說(shuō)明：兩年一次的降價(jià)對(duì)日本藥企的投資研發(fā)動(dòng)力產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。因?yàn)樵摬呗酝瑫r(shí)限制了生物制藥創(chuàng)新的潛在利潤(rùn)和藥企的實(shí)際收入，同時(shí)降低了研發(fā)動(dòng)力和研發(fā)能力。僅在1981年至1991年間，日本的藥品價(jià)格就降低了67.9%（見(jiàn)圖9）。
梅村表示：專利保護(hù)期內(nèi)，無(wú)論創(chuàng)新價(jià)值如何，藥品價(jià)格都要定期統(tǒng)一修訂。這激勵(lì)日本藥企推出一系列產(chǎn)品壽命短、創(chuàng)新價(jià)值低的新藥，以快速收回研發(fā)成本，而非投資更有實(shí)質(zhì)性創(chuàng)新的項(xiàng)目。最終，政策阻礙了日本藥企推出突破性藥物，而突破性藥物在海外更具競(jìng)爭(zhēng)力。
日本的藥品價(jià)格管控政策持續(xù)了幾十年，很大程度上剝奪了藥企投資未來(lái)幾代創(chuàng)新藥物研發(fā)所需的利潤(rùn)。隨著日本NCE數(shù)量不斷下降，這一觀點(diǎn)開(kāi)始引起共鳴。
圖9：20世紀(jì)80年代到21世紀(jì)10年代，日本藥品降價(jià)的影響。藍(lán)色是日本NCE在全球占比，對(duì)應(yīng)左軸；橙色是價(jià)格指數(shù)，對(duì)應(yīng)右軸（以20世紀(jì)80年代的價(jià)格為100）。
（二）調(diào)整藥品價(jià)格控制：21世紀(jì)10年代
認(rèn)識(shí)到問(wèn)題所在后，日本于2010年推出了名為維持溢價(jià)（PMP）系統(tǒng)的，嘗試為創(chuàng)新者創(chuàng)造穩(wěn)定可靠的定價(jià)環(huán)境。PMP一定程度上保證了藥企收益得到滿足，生物學(xué)研究產(chǎn)品得到相應(yīng)的價(jià)值評(píng)估，日本民眾也可以及時(shí)獲得與美國(guó)相同的藥品。定量研究認(rèn)為制度運(yùn)作良好，應(yīng)該繼續(xù)下去，以鼓勵(lì)日本的制藥公司進(jìn)行更多臨床試驗(yàn)，提供更多創(chuàng)新藥物。
然而緊接著，PMP支持創(chuàng)新的范圍和力度開(kāi)始大幅減弱。2017年12月，日本厚生省進(jìn)行改革，大幅減少了PMP認(rèn)定為“創(chuàng)新”的專利藥品數(shù)量；2018年，日本政府還降低了幾種領(lǐng)先創(chuàng)新藥物的價(jià)格；2021年4月，政府宣布，醫(yī)保報(bào)銷價(jià)格與批發(fā)價(jià)格（醫(yī)院、診所和零售藥店的購(gòu)買價(jià)）之間差異超過(guò)5%的所有藥品實(shí)行年度降價(jià)。據(jù)估計(jì)，2020年，被降價(jià)藥品將占市場(chǎng)現(xiàn)有種類的69%（其中59%是專利藥）；到2021年，降價(jià)導(dǎo)致社會(huì)藥品支出減少少31億美元。過(guò)去幾年中，日本還實(shí)施了其他50多種藥品降價(jià)政策。
換言之，日本的藥品定價(jià)環(huán)境經(jīng)歷了一個(gè)有所改善又不斷惡化的過(guò)程。2010年到2017年，日本的生物制藥產(chǎn)業(yè)從1150億美元增至1320億美元，但2017年以后，又收縮了10%（見(jiàn)圖10）。而2009年到2015年，行業(yè)22%的增長(zhǎng)率超過(guò)了全球平均水平（16%），臨床試驗(yàn)階段的新藥數(shù)量顯著上升。同期復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）達(dá)到8%，超過(guò)了美國(guó)的5%，又在2016年后放緩至3%。
圖10：2006-2020年日本生物制藥產(chǎn)業(yè)銷售額，單位為億美元。
圖11：日本、中國(guó)和美國(guó)臨床試驗(yàn)階段藥物數(shù)量。藍(lán)色、灰色、橙色分別為2009、2016和2020年。
日本藥企推出藥物的動(dòng)力較低，主要原因包括：對(duì)臨床試驗(yàn)的獨(dú)特監(jiān)管要求，新藥價(jià)格管控，和定期降價(jià)政策。因此，日本要想在創(chuàng)新藥物方面更具國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，就需要建立一個(gè)定價(jià)體系，推動(dòng)藥企充分投資。但是，日本政府管控價(jià)格和激勵(lì)創(chuàng)新之間的制度在不斷對(duì)抗，而價(jià)格管控也不是日本生物制藥創(chuàng)新不足的唯一原因。
（三）政府研發(fā)投入和政策激勵(lì)動(dòng)作緩慢
日本政府一直在為生物技術(shù)研究提供資金。但隨著時(shí)間推移，政府投入停滯不前，無(wú)論是絕對(duì)數(shù)額，還是GDP占比，都從未達(dá)到過(guò)美國(guó)等競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的水平。梅村指出：20世紀(jì)80年代，科技廳、通產(chǎn)省和農(nóng)林水產(chǎn)省等政府機(jī)構(gòu)為生物技術(shù)研究項(xiàng)目提供資金，但僅達(dá)到美國(guó)政府投資的十分之一。日本醫(yī)藥研發(fā)資助占所有政府研發(fā)資助比例，1998年為2.6%，至2020年，小幅增加到4%。而美國(guó)則是從12%增加到27%。（見(jiàn)圖15）。
圖15：政府醫(yī)藥資助投入（占GDP比重）。藍(lán)色為美國(guó)，橙色為日本，對(duì)應(yīng)左軸；灰色是美國(guó)比日本比例，對(duì)應(yīng)右軸。
基因組學(xué)、組合化學(xué)和高通量篩選等研究的能力有限，導(dǎo)致了日本藥企的進(jìn)一步劣勢(shì)。而這一趨勢(shì)仍在繼續(xù)：雖然日本在20世紀(jì)90年代后期增加了研發(fā)支持，但研究表明，日本的生物科研支持在全球范圍一直處于中等水平，在34個(gè)經(jīng)合組織成員和金磚國(guó)家中排第17位。
（四）國(guó)際化和規(guī)?；魬?zhàn)
日本的制藥業(yè)非常特殊，因?yàn)槿毡镜钠?、電子產(chǎn)品、信息技術(shù)等許多高科技行業(yè)，都成功實(shí)現(xiàn)全球化，達(dá)到了全球規(guī)模，制藥業(yè)卻幾乎從未成功。日本企業(yè)的國(guó)際化并不是自然而然的，日本制藥業(yè)就不像德國(guó)那樣，一開(kāi)始就瞄準(zhǔn)了全球市場(chǎng)，而是一直關(guān)注國(guó)內(nèi)。這也是日本制藥業(yè)的一貫特征。從1955年到1985年，日本藥品出口量一直只占全部產(chǎn)量的約3%。到2019年，這一比例也僅增長(zhǎng)到11%，價(jià)值67億美元。
除了歷史原因，日本藥品出口水平低的另外四個(gè)因素：一，日本衛(wèi)生政策在20世紀(jì)60年代70年代制造了強(qiáng)大動(dòng)力，使得國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)迅速擴(kuò)張，降低了企業(yè)尋求海外市場(chǎng)的動(dòng)力。二，日本戰(zhàn)后產(chǎn)業(yè)政策保護(hù)了國(guó)內(nèi)企業(yè)，使其從汽車到制藥的諸多行業(yè)沒(méi)有受到外國(guó)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的壓力。直到1975年，外國(guó)制藥公司都不能在日本設(shè)立全資子公司。第三，日本企業(yè)缺乏具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的處方藥物。第四，特殊監(jiān)管政策阻礙了日本的出口。
這就是日本制藥領(lǐng)域的 “加拉帕戈斯島綜合癥”（譯注：日本商業(yè)用于，指某種產(chǎn)品專注單一市場(chǎng)，獨(dú)自進(jìn)行“最適化”后，喪失了與外部市場(chǎng)進(jìn)行交互的能力，面對(duì)外來(lái)的強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力產(chǎn)品時(shí)，更容易被淘汰。名稱源于加拉帕戈斯島上生物種群獨(dú)立進(jìn)化導(dǎo)致的物種隔離。）它在20世紀(jì)初還導(dǎo)致了日本的電信和手機(jī)運(yùn)營(yíng)行業(yè)發(fā)展緩慢。獨(dú)特的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和市場(chǎng)準(zhǔn)入等政策，可以保護(hù)國(guó)內(nèi)企業(yè)，也消除了國(guó)際市場(chǎng)的誘惑，因此只有國(guó)內(nèi)市場(chǎng)完全保持，企業(yè)才能繼續(xù)蓬勃發(fā)展。
這種效應(yīng)對(duì)日本制藥產(chǎn)業(yè)形成了負(fù)面影響。尤其是20世紀(jì)90年代后，藥物發(fā)現(xiàn)的成本飆升，企業(yè)需要通過(guò)進(jìn)入全球市場(chǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?，獲得所需的收入。2000年，1123家日本藥企中，只有245家在向海外擴(kuò)張。這加劇了日本制藥業(yè)的衰落。1999年，日本NCE中只有八分之一由國(guó)際化藥企推出，在歐洲和美國(guó)，這一比例約為三分之一。
麥肯錫在2018年的一份報(bào)告中指出：日本制藥業(yè)在國(guó)際化上的不成功一直延續(xù)到今天。日本藥企在現(xiàn)代化和盈利能力上，一直都不如歐洲同行，它們必須克服內(nèi)部對(duì)變革的巨大阻力日本的教訓(xùn)說(shuō)明：國(guó)際化，特別是藥品出口，對(duì)于保持競(jìng)爭(zhēng)力至關(guān)重要。
（五）產(chǎn)學(xué)聯(lián)系薄弱
日本產(chǎn)學(xué)聯(lián)動(dòng)的薄弱，在幾十年間抑制了生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新。日本大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)和私營(yíng)部門之間的合作有限。武田制藥的藤本敏夫（Toshio Fujimoto）表示：在日本，跨部門（學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界、公共部門、風(fēng)險(xiǎn)投資行業(yè)之間）調(diào)整職業(yè)的機(jī)會(huì)非常少。政府對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究的資助不足，轉(zhuǎn)化研究能力不足，大學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)投資界的聯(lián)系薄弱，都是這一結(jié)果的原因。經(jīng)合組織的一份報(bào)告中指出：日本的創(chuàng)新體系以大公司的“內(nèi)部開(kāi)發(fā)”為主，與美國(guó)的網(wǎng)絡(luò)型創(chuàng)新體系明顯不同。這種聯(lián)系薄弱的表現(xiàn)包括：企業(yè)和大學(xué)研究人員之間流動(dòng)性低，初創(chuàng)企業(yè)缺少風(fēng)險(xiǎn)投資，大學(xué)更愿意關(guān)注基礎(chǔ)研究而對(duì)產(chǎn)學(xué)合作不熱心，以及企業(yè)高度重視內(nèi)部開(kāi)發(fā)而忽視聯(lián)盟戰(zhàn)略。
在日本，每位學(xué)者從產(chǎn)業(yè)界獲得的平均研發(fā)資助僅為5125美元，而在德國(guó)和韓國(guó)，能達(dá)到3萬(wàn)美元。（見(jiàn)圖16）。日本大學(xué)獲得的企業(yè)研發(fā)投資也非常少，2019年的數(shù)據(jù)中，僅占大學(xué)研發(fā)資金的2.8%，韓國(guó)和德國(guó)的數(shù)據(jù)則是14.3%和13.6%（見(jiàn)圖17）。
圖16：2019年產(chǎn)業(yè)對(duì)學(xué)界的研發(fā)資助（每位學(xué)者平均）。從做到右依次為：德國(guó)、韓國(guó)、瑞士、中國(guó)、荷蘭、比利時(shí)、加拿大、美國(guó)、臺(tái)灣、奧地利、一色李、意大利、瑞典、新加坡、捷克、澳大利亞、西班牙、智利、法國(guó)、日本。
圖17：1995至2019年，企業(yè)資助大學(xué)研發(fā)費(fèi)用占大學(xué)研發(fā)資金總額比重。從上到下依次是：日本、瑞典、愛(ài)爾蘭、捷克、新加坡、英國(guó)、新西蘭、拉脫維亞、澳大利亞、羅馬尼亞、美國(guó)、西班牙、意大利、以色列、希臘、愛(ài)沙尼亞、加拿大、荷蘭、斯洛文尼亞、比利時(shí)、德國(guó)、韓國(guó)、俄羅斯。
在20世紀(jì)初，制藥業(yè)創(chuàng)新越來(lái)越以生物技術(shù)為基礎(chǔ)的情況下，這種聯(lián)系不足嚴(yán)重影響了行業(yè)創(chuàng)新。日本企業(yè)很想跟上全球同行的步伐，但效果有限。因?yàn)樵谌毡?，研發(fā)主要由學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，對(duì)行業(yè)環(huán)境變化的反應(yīng)不如企業(yè)迅速。
日本也認(rèn)識(shí)到了這一問(wèn)題，并嘗試做出改變。1998年，《促進(jìn)大學(xué)-產(chǎn)業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)讓法》（Promotion of University-Industry Technology Transfer）支持在大學(xué)和其他公共研究機(jī)構(gòu)設(shè)立技術(shù)許可辦公室。次年，日本頒布《拜杜法案》（Bayh-Dole Act），允許大學(xué)獲得來(lái)自美國(guó)的研究資助，并為成果申請(qǐng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)。2000年，《工業(yè)技術(shù)強(qiáng)化法》（Industrial Technology Enhancement Act）允許大學(xué)教職員工成為公司官員。2004年，日本國(guó)立大學(xué)獲得了法人地位，獲得了更大的自主權(quán)，可以通過(guò)行業(yè)合作和創(chuàng)業(yè)創(chuàng)造收入。
這些立法刺激了研究到產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化。到2016年，日本的大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)和技術(shù)許可辦公室聘請(qǐng)了約1000名技術(shù)轉(zhuǎn)讓、聯(lián)合研究和風(fēng)險(xiǎn)投資方面的專家，當(dāng)年就有6000多件專利申請(qǐng)和近3000份許可協(xié)議。過(guò)去十年間，日本大學(xué)的特許使用費(fèi)收入增加了兩倍。
2021年11月，日本設(shè)立了880億美元的“大學(xué)基金”，向研究型大學(xué)提供公共資金，以加強(qiáng)研發(fā)并促進(jìn)向商業(yè)部門進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓。
但是，更重要的制度、組織和文化問(wèn)題，還在阻礙產(chǎn)學(xué)交流。東京大學(xué)化學(xué)家、價(jià)值50億美元的生物技術(shù)初創(chuàng)公司PeptiDream聯(lián)合創(chuàng)始人菅義偉（Hiroaki Suga）解釋說(shuō)：教授們的老式觀點(diǎn)是很嚴(yán)重的問(wèn)題，他們認(rèn)為商業(yè)化會(huì)玷污研究工作，工業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域的研究人員得到的尊重要比基礎(chǔ)科學(xué)研究人員少很多。
（六）生物產(chǎn)業(yè)內(nèi)創(chuàng)業(yè)和合作停滯不前
日本創(chuàng)業(yè)和冒險(xiǎn)上文化不足，無(wú)論廣泛的經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域，還是在生命科學(xué)研究領(lǐng)域。
創(chuàng)新型初創(chuàng)企業(yè)是美國(guó)生物技術(shù)生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，是技術(shù)、新物質(zhì)和專業(yè)知識(shí)的關(guān)鍵來(lái)源。在美國(guó)，生物制藥企業(yè)中66%是初創(chuàng)企業(yè)；這些初創(chuàng)企業(yè)中，90%未盈利，卻貢獻(xiàn)了美國(guó)III期臨床試驗(yàn)的藥物的70%。在化學(xué)制藥時(shí)代，大公司可以產(chǎn)生大部分創(chuàng)新。但事實(shí)證明，日本的創(chuàng)新體系并不適合生物技術(shù)時(shí)代。
薄弱的創(chuàng)業(yè)文化意味著幾乎所有的創(chuàng)新都來(lái)自老牌企業(yè)，顛覆性創(chuàng)新者沒(méi)有渠道，這與美國(guó)形成鮮明對(duì)比。而數(shù)據(jù)表明，美國(guó)占行業(yè)66%的初創(chuàng)企業(yè)僅貢獻(xiàn)了12%的就業(yè)崗位，平均研發(fā)強(qiáng)度（研發(fā)投入占收入比）為62%，五年生存率則是60%。
2018年到2019年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的109種新藥中，美國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的有60種，日本企業(yè)生產(chǎn)的則是10種。而且，日本的所有產(chǎn)品都來(lái)自大型老牌公司。同樣的，美國(guó)生物技術(shù)公司在早期退出階段的平均交易價(jià)值為3000萬(wàn)美元，韓國(guó)公司為1000萬(wàn)美元，而日本公司僅為91萬(wàn)美元，這很可能與日本規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的商業(yè)文化有關(guān)，而學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的的技術(shù)轉(zhuǎn)讓、合作可能進(jìn)一步推進(jìn)這種風(fēng)氣。
日本的生物制藥創(chuàng)業(yè)還有投資不足的問(wèn)題。2020年，風(fēng)險(xiǎn)投資在日本生物技術(shù)領(lǐng)域投入 5.43億美元，日本在2018年有31家生物技術(shù)初創(chuàng)企業(yè)成立。而美國(guó)2020年的投資數(shù)據(jù)是366億美元，2021年是329億美元。調(diào)查表明，日本的風(fēng)投資金更傾向于流向成熟企業(yè)，而市場(chǎng)上的并購(gòu)活動(dòng)也不活躍，創(chuàng)業(yè)者缺乏退出機(jī)制。
日本大型企業(yè)“內(nèi)部開(kāi)發(fā)”的文化不僅限制了創(chuàng)業(yè)精神，還限制了企業(yè)間合作。麥肯錫研究發(fā)現(xiàn)，與外部參與者合作開(kāi)發(fā)新藥的成功率，單打獨(dú)斗的兩倍多。歐洲和美國(guó)的要求都更積極地選擇與外部伙伴合作，培育創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，日本公司卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后。日本藥企向生物技術(shù)公司的投資非常少，2009年至2018年間只有三筆交易記錄，而歐洲和美國(guó)的數(shù)據(jù)分別是30和100多。
（七）審批遲緩
日本的新藥審批監(jiān)管體系一直落后于美國(guó)和歐洲。
20世紀(jì)90年代，日本血友病患者因綠十字（Green Cross Corporation）公司的血液制品而感染艾滋病毒。這一丑聞使得日本厚生省在藥物審批上變得非常謹(jǐn)慎。這成為企業(yè)將創(chuàng)新迅速推向市場(chǎng)的主要障礙。到2000年，日本的平均藥物批準(zhǔn)時(shí)間為28.5個(gè)月，而美國(guó)是16.5個(gè)月。1999年至2006年，在歐盟、日本和美國(guó)提交批準(zhǔn)的65種新藥中59種在美國(guó)獲批，歐洲批準(zhǔn)了52種，而日本只批準(zhǔn)了22種。更重要的是，美國(guó)的平均批準(zhǔn)耗時(shí)為3.7個(gè)月，歐盟為7.5個(gè)月，日本為52.6個(gè)月。尤其在精神治療領(lǐng)域，新藥批準(zhǔn)數(shù)量相對(duì)較少，仍然存在大量審批遲滯。
與美國(guó)或歐洲相比，日本的臨床試驗(yàn)成本更高，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。因?yàn)槿毡九R床試驗(yàn)分散在多家醫(yī)院，執(zhí)行更嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，也缺乏合格的人員做出安全性和有效性判斷。這方面，美國(guó)藥品監(jiān)管上的創(chuàng)新要先進(jìn)得多。通過(guò)處方藥使用收費(fèi)法案（PDUFA），F(xiàn)DA向行業(yè)收取費(fèi)用，將審查時(shí)間中位數(shù)從1987年的29個(gè)月降低到2015年的不到10個(gè)月。PDUFA還為罕見(jiàn)疾病藥物提供申請(qǐng)費(fèi)減免和特殊審查，優(yōu)先為致命疾病開(kāi)發(fā)突破性藥物。
（八）政策缺乏一致性
最后，日本缺乏支持生物制藥產(chǎn)業(yè)的一致愿景。在社會(huì)迅速老齡化的背景下，日本財(cái)務(wù)省高度關(guān)注衛(wèi)生系統(tǒng)的成本管理，尤其是藥品價(jià)格控制。2016年至2018年，社會(huì)保障支出的減少32億美元，超過(guò)80%是通過(guò)藥品降價(jià)實(shí)現(xiàn)的。
可是，通過(guò)降低藥品價(jià)格來(lái)解決社會(huì)保障成本，是不可持續(xù)的。藥物生產(chǎn)的系統(tǒng)性價(jià)值往往是遠(yuǎn)高于其成本的。1997年到2010年，美國(guó)藥物創(chuàng)新帶來(lái)的失業(yè)天數(shù)和住院人數(shù)減少，產(chǎn)生價(jià)值是新藥消費(fèi)成本的三倍。使用較新的處方藥還能降低領(lǐng)取社保緩和殘障福利的工人人數(shù)，并提高養(yǎng)老院居民的日常生活能力。
財(cái)務(wù)省的這一政策傾向，也會(huì)同時(shí)限制其他部門對(duì)生物制藥行業(yè)的資助投入。而正如前文分析所屬，投入不足會(huì)產(chǎn)生連帶效應(yīng)。各政府部門對(duì)待制藥業(yè)的態(tài)度不一致，使得政策缺乏一致性，積極政策的效果無(wú)法得到有效發(fā)揮。
日本當(dāng)前的生物制藥政策
2010年，日本推出PMP定價(jià)系統(tǒng)，嘗試為生物技術(shù)創(chuàng)新者創(chuàng)造穩(wěn)定可靠的定價(jià)環(huán)境；2014年頒布《藥品和醫(yī)療器械法》（Pharmaceutical and Medical Devices Act），推出“沖鋒戰(zhàn)略”（Sakigake strategy），以簡(jiǎn)化制藥、醫(yī)療器械和再生醫(yī)學(xué)審批流程，刺激創(chuàng)新。
2015年，厚生勞動(dòng)省發(fā)布長(zhǎng)期政策“日本愿景：醫(yī)療保健2035：以健康引領(lǐng)世界”（Japan Vision: Health Care 2035: Leading the World Through Health）。該戰(zhàn)略側(cè)重于三個(gè)方面：一是提高日本迅速老齡化社會(huì)的人均壽命和生活質(zhì)量；二是改善國(guó)內(nèi)生物技術(shù)和信息技術(shù)生態(tài)系統(tǒng)，尤其是遠(yuǎn)程醫(yī)療等醫(yī)療保健信息技術(shù)，并引入人工智能進(jìn)行醫(yī)療數(shù)據(jù)分析；三是推進(jìn)與老齡化相關(guān)的特定領(lǐng)域創(chuàng)新，包括再生醫(yī)學(xué)、糖尿病和阿爾茲海默癥。其他優(yōu)先事項(xiàng)還包括：開(kāi)發(fā)支持臨床試驗(yàn)的國(guó)家平臺(tái)，進(jìn)一步加快藥物審批；以及引入促進(jìn)罕見(jiàn)病用藥開(kāi)發(fā)的激勵(lì)措施。為了推進(jìn)這一愿景，日本于2015年成立了醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展機(jī)構(gòu)（Japan Agency for Medical Research and Development），從基礎(chǔ)研究到實(shí)際應(yīng)用的無(wú)縫研發(fā)。
然而，從2017年起，日本對(duì)PMP系統(tǒng)進(jìn)行改革，大大削弱了其充分評(píng)估創(chuàng)新藥物價(jià)值的能力。而目前系統(tǒng)也未能對(duì)新藥進(jìn)行基于科學(xué)的評(píng)估，許多暢銷的全球產(chǎn)品未得到創(chuàng)新認(rèn)證，沒(méi)有PMP資格。2018年的PMP修訂也偏向國(guó)內(nèi)公司，這一系統(tǒng)繼續(xù)嚴(yán)重低估了美國(guó)和其他國(guó)家的創(chuàng)新藥物，違反了世界貿(mào)易組織協(xié)議的精神。
除PMP系統(tǒng)歧視外國(guó)企業(yè)，日本2020年還宣布將兩年降價(jià)制度改為年度降價(jià)制度。到2020年，降價(jià)覆蓋了69%的藥物和59%的專利藥物（價(jià)值超過(guò)素有藥物市值的90%）。2021年，日本對(duì)國(guó)民健康保險(xiǎn)所列藥品中70%的產(chǎn)品進(jìn)行了降價(jià)。
日本的HTA系統(tǒng)也未能正確評(píng)估創(chuàng)新藥的價(jià)值。當(dāng)前的評(píng)估更關(guān)注成本、效用關(guān)系，而未能關(guān)注到創(chuàng)新藥的社會(huì)價(jià)值。
2021年9月21日，厚生勞動(dòng)省宣布了新的制藥行業(yè)愿景，即所謂的“愿景計(jì)劃”（Vision Plan）。計(jì)劃闡述了政府今后十年應(yīng)對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)、仿制藥和藥物分銷挑戰(zhàn)的方法。目標(biāo)是使日本制藥業(yè)能夠在研發(fā)方面進(jìn)行更多投資，具體舉措包括可預(yù)期的的報(bào)銷方案。
然而，日本政府的愿景有些“既要又要”：想要一個(gè)能創(chuàng)新、有競(jìng)爭(zhēng)力的生物制藥產(chǎn)業(yè)，也希望繼續(xù)人為地壓低藥品價(jià)格。“愿景計(jì)劃”試圖解決這一內(nèi)在矛盾，但能否做到令人懷疑。
結(jié)論
日本是一個(gè)警示性案例。其制藥業(yè)曾非常接近全球前沿，卻因?yàn)樵愀獾恼吆突A(chǔ)科研投資不足而失去了領(lǐng)先地位。美國(guó)決策者應(yīng)當(dāng)重視日本的教訓(xùn)，因?yàn)樗麄冋诳紤]類似的激進(jìn)藥品價(jià)格管控，這可能對(duì)美國(guó)的世界領(lǐng)先地位和行業(yè)創(chuàng)新潛力帶來(lái)危險(xiǎn)影響。
對(duì)日本來(lái)說(shuō)，要重新關(guān)鍵生物制藥創(chuàng)新的能力，就需要進(jìn)行全面的政策改革。尤其是在為創(chuàng)新藥支付對(duì)價(jià)上，這樣才能在未來(lái)與美國(guó)、歐洲、中國(guó)等世界各國(guó)保持同步。