導(dǎo)讀：近年來(lái)，美國(guó)多次以“國(guó)家安全”等理由，試圖遏制部分中國(guó)制藥企業(yè)同美國(guó)機(jī)構(gòu)的貿(mào)易聯(lián)系，同時(shí)也頻繁批評(píng)印度的仿制藥產(chǎn)業(yè)。另一方面，在2024年前三個(gè)月，全美有323種藥物處于短缺狀態(tài)，布洛芬、青霉素等基本處方藥也庫(kù)存告急。美國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)究竟有多依賴中國(guó)和印度的供給?美國(guó)今年史無(wú)前例的“藥荒”究竟是什么原因造成的?大選將至，未來(lái)美國(guó)將如何保障其“醫(yī)藥供應(yīng)鏈”的“安全”?
本文認(rèn)為，過去30年來(lái)，受到低價(jià)藥品采購(gòu)策略的沖擊，美國(guó)的大部分藥品生產(chǎn)行業(yè)都已搬遷到海外。例如，仿制藥占處方藥的91%，但僅占該行業(yè)收入的16%左右。因此，基礎(chǔ)藥物包括抗生素以及藥物原材料、中間體等的生產(chǎn)高度依靠對(duì)外進(jìn)口。比如在布洛芬的生產(chǎn)上，美國(guó)依靠低價(jià)從中國(guó)進(jìn)口原材料加工生產(chǎn)成不同的劑型，再高價(jià)售出。目前，美國(guó)藥品行業(yè)在活性藥物成分(API)和成品藥物上對(duì)外依賴嚴(yán)重，到2023年，約80%的API依賴進(jìn)口，主要來(lái)自印度和中國(guó)。中國(guó)提供了美國(guó)藥品中40%的API，同時(shí)，關(guān)鍵醫(yī)療設(shè)備如注射器和針頭也大量依賴中國(guó)進(jìn)口。此外，美國(guó)醫(yī)療供應(yīng)鏈對(duì)外國(guó)的依賴還體現(xiàn)在關(guān)鍵起始材料和成品藥物上。
作者指出，藥品短缺的一個(gè)外部因素是印度政府對(duì)其制藥業(yè)的大量補(bǔ)貼，包括出口補(bǔ)貼、國(guó)內(nèi)補(bǔ)貼、稅收優(yōu)惠等多種形式，2022年補(bǔ)貼總額高達(dá)約50億美元。美國(guó)商務(wù)部已確認(rèn)這些補(bǔ)貼為可反補(bǔ)貼對(duì)象，并通過征收反補(bǔ)貼稅來(lái)抵消外國(guó)生產(chǎn)商的補(bǔ)貼優(yōu)勢(shì)。此外，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的監(jiān)管不足也加劇了藥品短缺問題。審批流程緩慢和對(duì)制造實(shí)踐監(jiān)督不力，導(dǎo)致新藥上市延遲。過去十年，新藥審批平均時(shí)間增加了30%。FDA的檢查和執(zhí)法行動(dòng)也顯得不夠積極，2022年對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)施的檢查數(shù)量較前幾年有所減少，這導(dǎo)致監(jiān)督不足，可能引發(fā)質(zhì)量問題，進(jìn)一步導(dǎo)致藥品短缺。
為解決這些問題，作者建議采取立法支持、FDA監(jiān)管改革和貿(mào)易救濟(jì)等一系列措施。參眾兩院正在討論的“PILLS法案”旨在支持國(guó)內(nèi)生產(chǎn)并加強(qiáng)對(duì)進(jìn)口藥品的監(jiān)督。FDA監(jiān)管流程的改革包括簡(jiǎn)化審批流程、提高檢查頻率、改進(jìn)對(duì)外國(guó)制造設(shè)施的監(jiān)督。同時(shí)，應(yīng)對(duì)印度等國(guó)實(shí)施貿(mào)易反制措施，如考慮對(duì)FDA必要藥品列表中的藥品施加第232條關(guān)稅和配額，以及擴(kuò)大第301條關(guān)稅適用范圍，包括關(guān)鍵仿制藥和醫(yī)療設(shè)備。
本文為文化縱橫新媒體原創(chuàng)編譯系列“美國(guó)之變的想象與真實(shí)”之十九，編譯自《美國(guó)事務(wù)》(American Affairs)，原題為《外國(guó)政府補(bǔ)貼與國(guó)內(nèi)監(jiān)管失誤：美國(guó)“藥荒”的根源與對(duì)策》(Foreign Government Subsidies and FDA Regulatory Failures Are Causing Drug Shortages in the United States: Here’s How to Fix It)，僅代表作者觀點(diǎn)，供讀者參考。
外國(guó)政府補(bǔ)貼與國(guó)內(nèi)監(jiān)管失誤
美國(guó)“藥荒”的根源與對(duì)策
美國(guó)目前正面臨近年來(lái)最為嚴(yán)重的藥品短缺問題，這場(chǎng)危機(jī)波及了從基本的仿制藥、抗生素到化療藥物的各個(gè)領(lǐng)域。患者、醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)都深受其害，藥品短缺不僅威脅到美國(guó)人的生命安全，也對(duì)整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)構(gòu)成了巨大挑戰(zhàn)。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的數(shù)據(jù)顯示，從2015年到2022年，藥品短缺的情況已經(jīng)達(dá)到了八年來(lái)的最高水平。僅在2023年第二季度，就有超過三百種藥品出現(xiàn)了短缺現(xiàn)象。更令人憂慮的是，去年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，幾乎所有主要的美國(guó)癌癥治療中心都報(bào)告了化療藥物的短缺問題。而今年8月的另一項(xiàng)調(diào)查則指出，在超過一千名藥劑師中，有60%的人認(rèn)為化療藥物的短缺對(duì)他們的工作產(chǎn)生了重大影響。另一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果也表明，從2023年下半年開始，藥品短缺已成為日常挑戰(zhàn)，涉及的救命藥品種類不斷增加，且往往缺乏有效的替代品，短缺持續(xù)的時(shí)間也比過去更長(zhǎng)。
這場(chǎng)危機(jī)是數(shù)十年來(lái)美國(guó)將藥品生產(chǎn)外包給國(guó)外的結(jié)果。FDA在國(guó)內(nèi)監(jiān)管和監(jiān)督外國(guó)藥品制造商方面存在不足，加之外國(guó)政府通過大規(guī)模補(bǔ)貼政策，促使仿制藥生產(chǎn)從美國(guó)轉(zhuǎn)移到其他國(guó)家，最終導(dǎo)致了當(dāng)前的局面。
美國(guó)嚴(yán)重依賴外國(guó)仿制藥與醫(yī)療用品：進(jìn)口比例可高達(dá)2/3
美國(guó)人每日服用的處方藥數(shù)量高達(dá)1.31億份，其中仿制藥占據(jù)了90%的比例。盡管品牌藥為大型制藥企業(yè)帶來(lái)了豐厚的利潤(rùn)，但平均售價(jià)僅約20美元的仿制藥對(duì)我們的醫(yī)療體系至關(guān)重要，它每天服務(wù)于超過一億的患者。然而，美國(guó)在仿制藥生產(chǎn)上對(duì)外國(guó)制造商的依賴程度令人擔(dān)憂，尤其是對(duì)中國(guó)和印度的依賴。
印度的制造商屢次違反FDA的規(guī)定，導(dǎo)致FDA發(fā)出了多份“觀察信”和“警告信”，記錄其重大違規(guī)行為，甚至對(duì)一些最嚴(yán)重的違規(guī)者實(shí)施了進(jìn)口禁令。這不僅引發(fā)了對(duì)FDA在藥品短缺問題上應(yīng)對(duì)能力的質(zhì)疑，尤其是在違規(guī)風(fēng)險(xiǎn)不斷上升的情況下。我們認(rèn)為，數(shù)據(jù)顯示了一個(gè)令人不安的趨勢(shì)：藥品短缺和風(fēng)險(xiǎn)都在不斷增加，這可能是最糟糕的結(jié)果。
目前，美國(guó)至少有三分之二的仿制藥依賴進(jìn)口，而90%的仿制藥活性藥物成分(API)的生產(chǎn)設(shè)施都設(shè)在海外，其中大部分供應(yīng)鏈都經(jīng)過中國(guó)和印度。中國(guó)在API和關(guān)鍵起始材料(KSM)的生產(chǎn)上占據(jù)了顯著的地位。2021年，中國(guó)成為美國(guó)藥品進(jìn)口的主要來(lái)源國(guó)，按重量計(jì)算，占總進(jìn)口藥品的23%，達(dá)到4.18億磅。
(譯者注：仿制藥指的是在原研藥的專利到期后，其他企業(yè)按照相同的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品。其活性藥物成分API與原研藥相同，但價(jià)格通常較低。關(guān)鍵起始材料KSM是合成API的起點(diǎn)，API是藥品中的主要有效成分，而仿制藥則是利用相同的API按照特定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的，具有相同治療效果的藥品。)
美國(guó)國(guó)防部監(jiān)察長(zhǎng)發(fā)布的一份報(bào)告指出，美國(guó)對(duì)外國(guó)藥品來(lái)源的依賴可能成為國(guó)家安全的威脅。中國(guó)目前占據(jù)了美國(guó)布洛芬進(jìn)口的95%，氫化可的松進(jìn)口的91%，對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)口的70%，以及青霉素進(jìn)口的40%至45%。此外，中國(guó)和印度在仿制藥供應(yīng)鏈中的主導(dǎo)地位還在不斷擴(kuò)大，這兩個(gè)國(guó)家占新活性藥物成分申請(qǐng)的85%。
(譯者注：布洛芬是一種抗炎藥，它具有減輕疼痛、降低發(fā)炎和減少發(fā)熱的作用，廣泛應(yīng)用于治療頭痛、關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛、牙痛以及月經(jīng)痛等多種癥狀;氫化可的松是一種糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)大的抗炎、抗過敏和免疫抑制功效，常用于治療皮炎、濕疹、哮喘等炎癥性疾病;對(duì)乙酰氨基酚，通常稱為撲熱息痛，主要用于緩解輕至中度的疼痛，如頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛，并能降低發(fā)熱;青霉素是一種廣譜抗生素，作為最早被發(fā)現(xiàn)的抗生素之一，青霉素至今仍然是臨床上廣泛使用的抗菌藥物。)
美國(guó)曾經(jīng)是全球藥品生產(chǎn)的領(lǐng)導(dǎo)者，但如今，我們甚至無(wú)法在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)最基本的必需藥物，并且關(guān)鍵醫(yī)療用品(如注射器和針頭)的大量外流也在發(fā)生。在過去24個(gè)月里，美國(guó)三大注射器和針頭的國(guó)內(nèi)制造商中有兩家關(guān)閉了他們的工廠，轉(zhuǎn)而從中國(guó)等外國(guó)制造商那里采購(gòu)產(chǎn)品。
美國(guó)“藥荒”的核心原因：采購(gòu)價(jià)不斷下降，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)商被擠出市場(chǎng)
新冠疫情無(wú)疑加劇了美國(guó)藥品短缺的問題，但這場(chǎng)醫(yī)療危機(jī)的根源可以追溯到更早。1984年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期限恢復(fù)法》(Hatch-Waxman Act)，目的是在仿制藥市場(chǎng)內(nèi)增加競(jìng)爭(zhēng)，降低藥品價(jià)格，同時(shí)促進(jìn)創(chuàng)新。然而，法案對(duì)藥品測(cè)試要求的調(diào)整，無(wú)意中為外國(guó)生產(chǎn)商，特別是中國(guó)和印度的企業(yè)，打開了進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的大門，加速了美國(guó)國(guó)內(nèi)仿制藥生產(chǎn)的外包。
在這個(gè)過程中，集團(tuán)采購(gòu)組織(GPOs)和藥品福利管理者(PBMs)作為市場(chǎng)的中介，也在藥品短缺危機(jī)中扮演了推波助瀾的角色。這些組織專注于最大化利潤(rùn)，而往往忽視了藥品的安全性和質(zhì)量問題。他們通過壓低藥品價(jià)格以降低成本，卻無(wú)意中促進(jìn)了仿制藥生產(chǎn)的外包，尤其是外包到那些不惜代價(jià)以降低生產(chǎn)成本的國(guó)家。
自1960年代起，PBMs就作為藥品生產(chǎn)商和藥房間的中介，主導(dǎo)著“品牌藥/原研藥”和“仿制藥”的流通。隨著處方藥費(fèi)用的激增，PBMs通過合并，形成了市場(chǎng)主導(dǎo)地位，目前僅三家公司——CVS Caremark、Optum Rx和Express Scripts——就控制了80%的處方藥市場(chǎng)，其中仿制藥又占據(jù)了絕大多數(shù)的市場(chǎng)份額。PBMs的強(qiáng)大購(gòu)買力使他們能夠與藥品制造商進(jìn)行激烈的價(jià)格談判，以獲得醫(yī)保報(bào)銷目錄中的優(yōu)勢(shì)地位。這種模式雖然成功降低了藥品價(jià)格，但也將美國(guó)的仿制藥生產(chǎn)商擠出了市場(chǎng)，同時(shí)未能有效控制由外國(guó)壟斷引起的價(jià)格波動(dòng)或監(jiān)管和質(zhì)量問題。
另一個(gè)問題是供應(yīng)鏈上游供應(yīng)商的高度集中。研究機(jī)構(gòu)美國(guó)藥典對(duì)活性藥物成分(API)供應(yīng)鏈的分析顯示，2000年中國(guó)和印度合計(jì)占全球API申請(qǐng)的約四分之一，而到2021年，這一數(shù)字分別上升至62%和23%，合計(jì)占全球活躍API申請(qǐng)的85%。這表明了對(duì)中印兩國(guó)關(guān)鍵藥品原材料的依賴性不斷增強(qiáng)。
制藥生產(chǎn)的上游環(huán)節(jié)還包括生產(chǎn)API所需的必要化學(xué)品和原材料。盡管成品藥品進(jìn)口到美國(guó)的份額僅占3%，但中國(guó)控制了生產(chǎn)API的關(guān)鍵起始材料(KSM)，這些是制藥生產(chǎn)的初始成分。印度也在很大程度上依賴中國(guó)獲取其原材料。美中經(jīng)濟(jì)安全審查委員會(huì)的報(bào)告指出，印度80%的藥品生產(chǎn)原材料來(lái)源于中國(guó)。這種依賴導(dǎo)致了美國(guó)供應(yīng)鏈的脆弱性和制藥行業(yè)內(nèi)集中度的增加。對(duì)單一上游KSM和API供應(yīng)商的依賴，導(dǎo)致了下游成品藥物的短缺，特別是在仿制藥領(lǐng)域，約有40%的藥品僅有一家制造商。
FDA局長(zhǎng)羅伯特·卡利夫(Robert Califf)已經(jīng)公開承認(rèn)這種進(jìn)口依賴是不可持續(xù)的，并警告說(shuō)美國(guó)的仿制藥供應(yīng)儲(chǔ)備不足。他擔(dān)心一旦發(fā)生短缺，后果將不堪設(shè)想，并指出需要解決該行業(yè)的經(jīng)濟(jì)問題。FDA藥品短缺事務(wù)副主任詹森(Valerie Jensen)也指出，仿制藥和無(wú)菌注射劑的價(jià)格可能過低，公司之間為了給醫(yī)院購(gòu)買者提供最低價(jià)格而競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致某些藥品的生產(chǎn)不再具有商業(yè)意義，從而停止生產(chǎn)。
為了解決這一問題，國(guó)會(huì)必須采取重大步驟，重新整合國(guó)內(nèi)制藥供應(yīng)鏈并加強(qiáng)國(guó)內(nèi)仿制藥生產(chǎn)。2024年，國(guó)會(huì)議員克勞迪婭·特尼(Claudia Tenney)提出了《生命攸關(guān)藥品生產(chǎn)長(zhǎng)期生產(chǎn)激勵(lì)法案》(PILLS法案)，旨在通過稅收抵免激勵(lì)美國(guó)國(guó)內(nèi)仿制藥生產(chǎn)的戰(zhàn)略性回流，包括上游原材料如API，以及下游材料和服務(wù)如包裝和質(zhì)量檢測(cè)。
印度“世界藥房”的崛起：從中央到地方的大規(guī)模補(bǔ)貼制度
印度政府對(duì)本國(guó)仿制藥產(chǎn)業(yè)的大規(guī)模補(bǔ)貼政策，不僅促進(jìn)了該行業(yè)的外包，也使美國(guó)對(duì)其仿制藥產(chǎn)生了過度依賴，這種依賴潛藏著風(fēng)險(xiǎn)。這些補(bǔ)貼在美國(guó)的反補(bǔ)貼調(diào)查中被確認(rèn)為可采取反補(bǔ)貼措施的對(duì)象。根據(jù)美國(guó)國(guó)際貿(mào)易管理局的定義，外國(guó)政府提供的各種形式的財(cái)務(wù)援助，包括現(xiàn)金補(bǔ)助、稅收減免和非市場(chǎng)化貸款，均構(gòu)成對(duì)某一行業(yè)的補(bǔ)貼。
印度的制藥企業(yè)普遍利用這些補(bǔ)貼計(jì)劃，而該行業(yè)也公開宣揚(yáng)其獲得的政府支持。例如，印度SubsidyPro公司就曾詳細(xì)介紹了政府補(bǔ)貼如何極大地推動(dòng)了制藥行業(yè)的發(fā)展，例如，北方邦政府報(bào)銷100%國(guó)內(nèi)專利申請(qǐng)的實(shí)際費(fèi)用以及50%國(guó)際專利申請(qǐng)的實(shí)際費(fèi)用，還報(bào)銷臨床試驗(yàn)總支出的75%。
印度的補(bǔ)貼體系涵蓋了出口補(bǔ)貼、國(guó)內(nèi)補(bǔ)貼、稅收優(yōu)惠、貸款支持、原材料補(bǔ)貼及進(jìn)口替代補(bǔ)貼等多種方式。美國(guó)商務(wù)部已在多個(gè)案件中確認(rèn)這些補(bǔ)貼為可反補(bǔ)貼對(duì)象，并通過征收反補(bǔ)貼稅來(lái)平衡外國(guó)生產(chǎn)商獲得的補(bǔ)貼影響。
(一)印度的藥品出口補(bǔ)貼制度
印度政府通過多種計(jì)劃提供出口補(bǔ)貼，以支持和促進(jìn)本國(guó)產(chǎn)品的出口。這些計(jì)劃涵蓋了關(guān)稅退還、資本貨物的進(jìn)口減免、出口融資補(bǔ)貼、技術(shù)升級(jí)補(bǔ)貼等多個(gè)方面。以下是這些出口補(bǔ)貼政策的詳細(xì)說(shuō)明：
(二)印度對(duì)制藥企業(yè)的國(guó)內(nèi)補(bǔ)貼政策
2019年1月，印度政府啟動(dòng)了“印度制造”計(jì)劃，旨在通過公共采購(gòu)政策扶持國(guó)內(nèi)制藥業(yè)。該政策規(guī)定，2019至2021年期間，政府采購(gòu)的藥品至少要有80%的本土成分，之后逐年遞增至2023至2025年的90%。這一規(guī)定覆蓋了抗生素、維生素、止痛藥、抗糖尿病藥、心臟病藥和降壓藥等多種藥物。2021年1月，政策指南進(jìn)行了修訂，將供應(yīng)商分為三個(gè)等級(jí)：I類(80%以上本土成分)、II類(50%至80%本土成分)和非本土供應(yīng)商(本土成分低于50%)，其中I類和II類供應(yīng)商在政府采購(gòu)中享有優(yōu)先權(quán)。這些規(guī)定適用于所有由印度政府資助的中央和地方政府采購(gòu)項(xiàng)目。
然而，這種對(duì)本土成分的要求可能與世界貿(mào)易組織(WTO)的規(guī)定和美國(guó)的反補(bǔ)貼法律不符，因?yàn)檫M(jìn)口替代在WTO規(guī)則下被視為禁止的補(bǔ)貼。以下是對(duì)印度具體補(bǔ)貼政策的概述：
印度總理莫迪經(jīng)常強(qiáng)調(diào)，增強(qiáng)藥品生產(chǎn)能力是印度成為“世界藥房”宏大計(jì)劃的一部分。得益于政府對(duì)仿制藥制造業(yè)的巨額補(bǔ)貼，印度的藥品出口確實(shí)有所增加。但彭博社的一份報(bào)告指出，盡管印度是仿制藥的主要供應(yīng)國(guó)，其監(jiān)管監(jiān)督卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
印度的廣泛補(bǔ)貼制度使美國(guó)國(guó)內(nèi)仿制藥生產(chǎn)商在價(jià)格上難以與之競(jìng)爭(zhēng)。2020年6月，美國(guó)商務(wù)部宣布對(duì)某些印度仿制藥征收高達(dá)437%的反傾銷稅，以應(yīng)對(duì)在美國(guó)市場(chǎng)銷售價(jià)格低于其“正常價(jià)值”的情況。反傾銷稅的實(shí)施是對(duì)美國(guó)制造商請(qǐng)?jiān)傅闹苯踊貞?yīng)，他們聲稱印度藥品制造商不公平地傾銷產(chǎn)品。2018年3月，美國(guó)國(guó)際貿(mào)易委員會(huì)發(fā)現(xiàn)，印度仿制藥在美國(guó)市場(chǎng)銷售對(duì)美國(guó)制藥業(yè)造成了實(shí)質(zhì)性損害。此外，印度仿制藥以低于公平市場(chǎng)價(jià)值的價(jià)格銷售，并且印度政府向制造商提供了大量補(bǔ)貼，使他們能夠以低于成本價(jià)在美國(guó)市場(chǎng)銷售。
美國(guó)食藥監(jiān)局的“失職”：助力印度藥企在美“大而不能倒”
(一)監(jiān)管部門的問責(zé)檢查“形同虛設(shè)”，企業(yè)違規(guī)行為持續(xù)增加
美國(guó)政府問責(zé)辦公室(GAO)近期報(bào)告指出，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在海外檢查項(xiàng)目上遇到了特別的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)阻礙了對(duì)外國(guó)制造商違規(guī)行為的有效問責(zé)。特別是，GAO批評(píng)了FDA在海外預(yù)先通知檢查的做法，這種做法引發(fā)了人們對(duì)于海外檢查能否與國(guó)內(nèi)檢查保持同等嚴(yán)格性的疑慮。
例如，在2014至2015年間，F(xiàn)DA在印度啟動(dòng)了一個(gè)試點(diǎn)項(xiàng)目，該項(xiàng)目放棄了長(zhǎng)期的預(yù)先通知檢查方式，轉(zhuǎn)而采用短期或無(wú)通知的突擊檢查方式，并且專門針對(duì)那些被認(rèn)為存在較大問題的場(chǎng)所進(jìn)行檢查。試點(diǎn)項(xiàng)目的反饋顯示，這種方法在揭露違規(guī)行為方面極為有效，包括偽造質(zhì)量記錄和在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)鳥類侵入等嚴(yán)重問題。值得注意的是，在這一試點(diǎn)項(xiàng)目期間，F(xiàn)DA的“官方行動(dòng)指示”(OAI)的發(fā)現(xiàn)率提高了近60%。
(譯者注：“官方行動(dòng)指示”是FDA檢查分類中的一個(gè)，表示被檢查的設(shè)施在遵守適用法律和法規(guī)方面存在問題，需要官方介入以確保合規(guī)性。FDA會(huì)根據(jù)檢查結(jié)果和合規(guī)性評(píng)估，將檢查分為三個(gè)分類：無(wú)行動(dòng)指示NAI、自愿行動(dòng)指示VAI和官方行動(dòng)指示OAI。其中OAI是三個(gè)分類中最為嚴(yán)重的一個(gè)，意味著監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能需要采取進(jìn)一步的措施，如發(fā)出警告信、暫停藥品審批、進(jìn)口警報(bào)，甚至可能通過司法部門采取法律行動(dòng)。)
然而，這一試驗(yàn)性的項(xiàng)目雖然揭示了在常規(guī)檢查之外可能發(fā)生的違規(guī)行為的廣泛性，但FDA最終還是結(jié)束了該項(xiàng)目，恢復(fù)了預(yù)先通知檢查的做法，甚至開始在海外設(shè)施進(jìn)行虛擬檢查。
到了2021年，F(xiàn)DA承認(rèn)遠(yuǎn)程互動(dòng)評(píng)估無(wú)法完全替代現(xiàn)場(chǎng)檢查，并在某些情況下，只有現(xiàn)場(chǎng)檢查才是合適的。FDA很清楚，預(yù)先通知或虛擬檢查在美國(guó)國(guó)內(nèi)藥品工廠是不夠的，也不會(huì)在制造商未達(dá)到基本安全標(biāo)準(zhǔn)時(shí)給予豁免。然而，F(xiàn)DA似乎對(duì)海外制造商采取了雙重標(biāo)準(zhǔn)，這種偏袒使得這些制造商能夠在未達(dá)到與美國(guó)國(guó)內(nèi)制藥廠相同標(biāo)準(zhǔn)的情況下向美國(guó)出口藥品。
這種監(jiān)管上的差異為印度藥品制造商提供了巨大的優(yōu)勢(shì)。FDA對(duì)外國(guó)制造商的明顯偏袒，無(wú)論其合規(guī)歷史如何，都使得這些制造商在未獲得類似許可的情況下向美國(guó)出口藥品。在過去一年中，F(xiàn)DA檢查人員在海外制造設(shè)施中發(fā)現(xiàn)了重大違規(guī)行為。2023年4月，彭博社的一篇報(bào)道記錄了印度仿制藥行業(yè)的增長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)，指出監(jiān)管監(jiān)督不足——僅在過去六個(gè)月內(nèi)，印度的仿制咳嗽糖漿導(dǎo)致數(shù)十名兒童死亡，眼藥水導(dǎo)致失明，化療藥物受到污染。
盡管FDA檢查人員發(fā)現(xiàn)印度設(shè)施的違規(guī)行為有所增加，但FDA在檢查外國(guó)設(shè)施方面仍面臨挑戰(zhàn)。2023年4月的FDA檢查數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)DA對(duì)海外實(shí)驗(yàn)室的檢查數(shù)量，特別是印度的實(shí)驗(yàn)室，已經(jīng)大幅減少。報(bào)告顯示，在2019財(cái)年，即全球疫情限制旅行之前，F(xiàn)DA檢查了近2500家海外制造商中的37%;而在2022年，F(xiàn)DA只檢查了約2800家中的6%。在印度，污染眼藥水的來(lái)源地，F(xiàn)DA在2022年僅檢查了3%的制造商，與2019年的45%相比大幅下降。
(二)監(jiān)管縱容下，印度制藥企業(yè)在美實(shí)現(xiàn)“野蠻擴(kuò)張”
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在監(jiān)管外國(guó)藥品設(shè)施方面存在疏漏，這對(duì)美國(guó)患者的安全構(gòu)成了嚴(yán)重影響。FDA曾允許多家在印度被禁的工廠向美國(guó)市場(chǎng)供應(yīng)藥物，反映出FDA在藥品外包政策上的疏忽，忽視了提升國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的需求，并對(duì)那些違反安全規(guī)定的外國(guó)制造商給予了通行證。
1.案例一：Aurobindo
Aurobindo Pharma，作為美國(guó)最大的仿制藥供應(yīng)商，卻多次因不安全的生產(chǎn)實(shí)踐受到FDA的警告。去年，F(xiàn)DA對(duì)Aurobindo發(fā)出警告信，指出其在生產(chǎn)活性藥物成分時(shí)嚴(yán)重違反了CGMP規(guī)定。2019年，監(jiān)管機(jī)構(gòu)曾警告Aurobindo多次未能糾正包括污染物超標(biāo)和清潔程序不當(dāng)在內(nèi)的安全問題。
就在FDA發(fā)出警告信的同一個(gè)月，Aurobindo的子公司Auromedics Pharma LLC因在注射用抗生素藥瓶中發(fā)現(xiàn)頭發(fā)而召回了相關(guān)產(chǎn)品。盡管存在多次違反FDA規(guī)定的行為和近期藥品召回事件，F(xiàn)DA還是批準(zhǔn)了Aurobindo的另一家子公司Eugia Pharma Specialties Ltd生產(chǎn)和銷售用于治療某些癌癥的注射用硼替佐米的仿制藥。
盡管面臨多次警告和藥品召回，Aurobindo并未被列入FDA的進(jìn)口警報(bào)名單，其產(chǎn)品也未受到額外檢測(cè)或?qū)ふ姨娲?yīng)商的措施。相反，F(xiàn)DA繼續(xù)向Aurobindo授予多個(gè)“首個(gè)仿制藥”批準(zhǔn)，這是一種給予首次獲批仿制藥的獨(dú)家銷售權(quán)。
2.案例二：Glenmark
2022年6月，F(xiàn)DA對(duì)印度Glenmark公司位于Baddi的工廠進(jìn)行了檢查，并發(fā)現(xiàn)該工廠存在嚴(yán)重違反CGMP規(guī)定的行為，隨即發(fā)出了警告信，并將Glenmark列入了“進(jìn)口警報(bào)66-40”和“官方行動(dòng)指示”，這表明該工廠的生產(chǎn)條件令人擔(dān)憂，需要官方采取行動(dòng)。根據(jù)FDA的規(guī)定，進(jìn)口警報(bào)66-40意味著對(duì)不符合CGMP標(biāo)準(zhǔn)的公司藥品進(jìn)行自動(dòng)扣留，無(wú)需物理檢查。
盡管如此，F(xiàn)DA在2023年1月仍為Glenmark開了綠燈，允許其繼續(xù)從Baddi工廠向美國(guó)供應(yīng)Atovaquone口服懸液，理由是出于醫(yī)療必需品和潛在藥物短缺的預(yù)期。Atovaquone是一種用于預(yù)防和治療肺孢子蟲肺炎(PCP)的藥品，這種嚴(yán)重的肺部感染需要借助Atovaquone來(lái)緩解癥狀。
Glenmark在安全問題和產(chǎn)品召回方面有著不良記錄。2022年11月，該公司因在印度果阿工廠的違規(guī)行為，包括批次失敗、實(shí)驗(yàn)室控制和記錄保存問題，再次收到FDA的警告信。2019年，由于產(chǎn)品中可能含有致癌成分，Glenmark在印度的兩家工廠召回了以Zantac品牌銷售的雷尼替丁。
3.案例三：Lupin
Lupin，這家印度跨國(guó)制藥公司總部設(shè)在孟買，是全球收入最高的仿制藥企業(yè)之一，在美國(guó)處方藥市場(chǎng)排名第三。根據(jù)其2023財(cái)年的年報(bào)，Lupin在美國(guó)市場(chǎng)有42種產(chǎn)品位居銷售榜首，107種產(chǎn)品位列前三。其中，Lisinopril片劑——一種用于治療高血壓、降低心臟病發(fā)作后死亡風(fēng)險(xiǎn)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑——在美國(guó)市場(chǎng)上由Lupin占據(jù)了80%以上的份額，這一點(diǎn)根據(jù)提供給國(guó)會(huì)的數(shù)據(jù)可見。
然而，去年9月，F(xiàn)DA對(duì)Lupin在印度Tarapur的生產(chǎn)基地進(jìn)行檢查后，發(fā)出警告信，指出其在活性藥物成分(API)生產(chǎn)中的嚴(yán)重CGMP違規(guī)行為，導(dǎo)致其API被認(rèn)為是摻假品。這并非Lupin首次受到此類指責(zé)，2019年FDA對(duì)Lupin位于Mandideep的工廠發(fā)出了類似的警告信。2017年11月，F(xiàn)DA在檢查了Lupin位于果阿的工廠后，也發(fā)出了警告信，強(qiáng)調(diào)了產(chǎn)品測(cè)試中存在的重大問題，這導(dǎo)致FDA要求Lupin重新測(cè)試已在美國(guó)市場(chǎng)銷售的多批次藥品。
Lupin的產(chǎn)品問題已導(dǎo)致多次召回。2020年，因發(fā)現(xiàn)外來(lái)片劑，Lupin召回了近12000瓶Lisinopril。2022年12月，又因“雜質(zhì)/降解規(guī)格不合格”，Lupin從美國(guó)市場(chǎng)召回了超過16000瓶用于治療結(jié)核病的Rifampin藥物。這一連串的事件凸顯了Lupin在確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全方面的挑戰(zhàn)。
4.其他案例：Wintac、Emcure Pharmaceuticals、Intas Pharmaceuticals、Cipla與Dr. Reddy’s Laboratories
新澤西州的薩默塞特制藥公司分部溫塔克(Wintac)，專注于重癥和新冠藥物的生產(chǎn)。2020年，因班加羅爾工廠在無(wú)菌操作中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌污染，溫塔克收到FDA警告信。盡管2019年已因同樣問題受警告，薩默塞特的銷售額仍在2019至2021年間翻倍。
印度Emcure Pharmaceuticals自2015年起多次遭FDA警告，2015年其Hinjawadi工廠因檢測(cè)造假被禁進(jìn)口。2019年，旗下Heritage Pharmaceuticals因操縱藥品價(jià)格支付超700萬(wàn)美元罰款。
印度Intas Pharmaceuticals近期在FDA檢查中被發(fā)現(xiàn)“系統(tǒng)性失誤”，檢查人員在古吉拉特邦工廠發(fā)現(xiàn)撕毀的文件和濕漉漉的CGMP文件，這些文件與美國(guó)市場(chǎng)產(chǎn)品相關(guān)。
2023年，印度Cipla公司Pithampur工廠因質(zhì)量和數(shù)據(jù)問題遭FDA警告，該廠在2020至2022年間收到超3000宗投訴，且未研究停電對(duì)藥品的影響。
印度Dr. Reddy’s Laboratories生產(chǎn)的他克莫司對(duì)心臟移植患者至關(guān)重要。2021年研究顯示，該公司產(chǎn)品溶解速度過快，可能對(duì)患者構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。2023年，Dr. Reddy’s因混入錯(cuò)誤劑量膠囊而召回超4000瓶他克莫司，2024年1月再次因外來(lái)片劑問題召回超8000瓶。
(三)時(shí)至今日，印度制藥在美已“大而不能倒”
印度藥品制造商歷史上收到了不少FDA的警告信。2015年，F(xiàn)DA發(fā)出的警告信有一半是針對(duì)印度公司。到了2022年，F(xiàn)DA發(fā)出的31份483表單中，有15份發(fā)給了印度制造商。盡管FDA的檢查揭示了印度制造基地的系統(tǒng)性問題，這些工廠在為美國(guó)市場(chǎng)生產(chǎn)藥品方面卻鮮有限制。
外國(guó)制造商對(duì)美國(guó)市場(chǎng)的控制力不斷增強(qiáng)，引發(fā)了這些公司是否因規(guī)模龐大而難以監(jiān)管的疑問。盡管存在違規(guī)行為，F(xiàn)DA并未采取措施從國(guó)內(nèi)渠道采購(gòu)關(guān)鍵藥品。FDA在批準(zhǔn)外國(guó)制造商的產(chǎn)品時(shí)，似乎更傾向于批準(zhǔn)那些在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)短缺時(shí)能供應(yīng)產(chǎn)品的國(guó)外公司，哪怕這些公司尚未接受最新檢查或已收到警告。例如，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了中國(guó)的普利制藥生產(chǎn)的碘帕醇，這是一種用于緩解對(duì)比劑短缺的對(duì)比染料。盡管該公司自2019年9月以來(lái)未受檢查，F(xiàn)DA仍批準(zhǔn)其產(chǎn)品進(jìn)口。
另一個(gè)案例是Nelarabine，一種治療兒童T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)鍵藥物。根據(jù)FDA提交給國(guó)會(huì)的報(bào)告，目前只有三家API供應(yīng)商獲批在美國(guó)市場(chǎng)銷售，其中兩家在印度。盡管德國(guó)的設(shè)施通過了審計(jì)，但尚無(wú)美國(guó)制造商獲批使用德國(guó)API生產(chǎn)Nelarabine的仿制藥。2021年10月，盡管印度Zydus Cadila公司在2019年因CGMP違規(guī)收到FDA警告信，F(xiàn)DA仍批準(zhǔn)其向美國(guó)市場(chǎng)銷售Nelarabine。
警告信中指出Zydus Cadila未能適當(dāng)清潔、維護(hù)設(shè)備，導(dǎo)致可能影響藥品安全性和質(zhì)量的故障或污染。信中明確表示，直到Zydus Cadila完全糾正違規(guī)行為并符合CGMP要求，F(xiàn)DA可能會(huì)拒絕其新藥申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)。
中國(guó)對(duì)美醫(yī)療供應(yīng)鏈的影響：關(guān)鍵醫(yī)療設(shè)備與耗材
美國(guó)除了面臨藥品短缺問題外，對(duì)外國(guó)制造商的依賴還擴(kuò)展到了關(guān)鍵醫(yī)療設(shè)備，尤其是注射器和針頭。近24個(gè)月內(nèi)，美國(guó)三大注射器和針頭生產(chǎn)商中有兩家關(guān)閉了本土工廠，轉(zhuǎn)而完全從中國(guó)采購(gòu)產(chǎn)品。
美國(guó)每天使用的注射器數(shù)量大約為一千萬(wàn)支，注射器或針頭參與的醫(yī)療程序約占三分之二。根據(jù)德國(guó)墨卡托中國(guó)研究所(MERICS)的報(bào)告，中國(guó)已成為注射器和針頭的主要供應(yīng)國(guó)，得益于國(guó)內(nèi)政策的支持，使其能夠與美國(guó)制造商競(jìng)爭(zhēng)。2023年，中國(guó)對(duì)美國(guó)的注射器出口量增加了51%。2023年11月，F(xiàn)DA對(duì)中國(guó)制造的注射器發(fā)出了安全警告。
盡管如此，F(xiàn)DA對(duì)中國(guó)工廠的監(jiān)管和檢查卻顯得不足。FDA的在線數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，最后一次檢查中國(guó)的注射器制造設(shè)施是在2018年。2022年，F(xiàn)DA沒有檢查任何中國(guó)的醫(yī)療設(shè)備工廠，而在美國(guó)本土檢查了1706家設(shè)施?？紤]到FDA在監(jiān)管中國(guó)和印度仿制藥制造商方面的不足，立法者應(yīng)對(duì)FDA是否能保證中國(guó)醫(yī)療設(shè)備制造商為美國(guó)市場(chǎng)生產(chǎn)安全產(chǎn)品持懷疑態(tài)度。
立法者和監(jiān)管者需制定政策，確保美國(guó)注射器設(shè)備制造商能與中國(guó)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手公平競(jìng)爭(zhēng)。美國(guó)政府曾對(duì)中國(guó)商品征收301關(guān)稅，并實(shí)施嚴(yán)格的進(jìn)口控制和質(zhì)量監(jiān)管。據(jù)悉，拜登政府正考慮對(duì)中國(guó)醫(yī)療設(shè)備征收關(guān)稅。與此同時(shí)，印度和巴西等國(guó)已采取措施保護(hù)本國(guó)醫(yī)療技術(shù)產(chǎn)業(yè)。巴西自2009年起對(duì)中國(guó)注射器和針頭征收140.9%的關(guān)稅，僅在新冠疫情期間短暫暫停。印度通過“印度制造”計(jì)劃積極推動(dòng)國(guó)內(nèi)醫(yī)療設(shè)備生產(chǎn)，政府采取了多項(xiàng)政策工具和補(bǔ)貼，如“國(guó)家醫(yī)療設(shè)備政策”和“生產(chǎn)掛鉤激勵(lì)措施”。
仿制藥市場(chǎng)的激烈價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)已導(dǎo)致美國(guó)將生產(chǎn)外包至中國(guó)，醫(yī)療設(shè)備行業(yè)也面臨同樣的壓力，導(dǎo)致美國(guó)僅剩一家主要的注射器和針頭生產(chǎn)商。
立法、監(jiān)管和反制：美國(guó)亟需出臺(tái)一套“組合拳”
解決美國(guó)藥品短缺危機(jī)沒有靈丹妙藥，但通過實(shí)施一系列綜合政策，可以顯著應(yīng)對(duì)藥品短缺問題，預(yù)防醫(yī)療設(shè)備行業(yè)的危機(jī)，并減少對(duì)外國(guó)供應(yīng)鏈和制造商的依賴。國(guó)會(huì)中有越來(lái)越多的兩黨共識(shí)認(rèn)為，美國(guó)需要啟動(dòng)重大努力，以重建國(guó)內(nèi)必需藥品的生產(chǎn)，并改革FDA，以確保對(duì)反復(fù)違反安全規(guī)定的外國(guó)藥品制造商進(jìn)行有效監(jiān)管。
(一)立法：醞釀中的“PILLS法案”
參議院多數(shù)黨領(lǐng)袖舒默(Chuck Schumer)提出了計(jì)劃，旨在“修復(fù)國(guó)家藥品供應(yīng)鏈并防止未來(lái)的危機(jī)”，并明確表示需要通過立法解決美國(guó)仿制藥市場(chǎng)的系統(tǒng)性問題。在立法方面，國(guó)會(huì)女議員特尼的《生命攸關(guān)藥品生產(chǎn)長(zhǎng)期生產(chǎn)激勵(lì)法案》(“PILLS法案”)被認(rèn)為是最佳解決方案。
該法案將通過國(guó)內(nèi)生產(chǎn)稅收抵免、國(guó)內(nèi)內(nèi)容獎(jiǎng)金稅收抵免和投資稅收抵免，激勵(lì)美國(guó)仿制藥的戰(zhàn)略回流。PILLS法案為活性成分和成品藥物制造商提供35%的生產(chǎn)稅收抵免，為所有其他組件提供30%的稅收抵免，并為藥品成分材料中的國(guó)內(nèi)內(nèi)容比例提供額外的國(guó)內(nèi)內(nèi)容獎(jiǎng)金稅收抵免。此外，該法案還提供可選的投資稅收抵免，以支持新生產(chǎn)能力的建設(shè)，特別是對(duì)于資本成本高昂的抗生素生產(chǎn)商。
(二)監(jiān)管：落實(shí)現(xiàn)場(chǎng)檢查和數(shù)據(jù)收集
外國(guó)藥品制造商長(zhǎng)期以來(lái)規(guī)避了FDA的大部分監(jiān)管，因?yàn)镕DA在國(guó)外沒有法定檢查權(quán)力，檢查能力受到外國(guó)國(guó)家和公司提供的訪問水平限制。FDA的監(jiān)管不均衡為中國(guó)和印度制造商創(chuàng)造了一個(gè)數(shù)十億美元的監(jiān)管漏洞，削弱了FDA保護(hù)美國(guó)人民的能力。這激勵(lì)了公司將生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到FDA監(jiān)管力度較小的國(guó)家，從而降低了藥品供應(yīng)鏈的韌性，增加了美國(guó)人接觸不合格和危險(xiǎn)藥品的風(fēng)險(xiǎn)。FDA專員卡利夫表示，某些國(guó)家直到今年一月才允許現(xiàn)場(chǎng)工廠檢查，F(xiàn)DA面臨獲取藥品質(zhì)量透明信息的嚴(yán)重挑戰(zhàn)。
為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA必須加強(qiáng)對(duì)印度藥品工廠的現(xiàn)場(chǎng)檢查，測(cè)試供應(yīng)給美國(guó)患者的藥品，并堅(jiān)決要求安全的制造設(shè)施作為在美國(guó)市場(chǎng)銷售的條件。目前，F(xiàn)DA未對(duì)進(jìn)口藥品進(jìn)行測(cè)試，也未檢查外國(guó)制造商的生產(chǎn)設(shè)施。我們建議FDA采取措施，增加對(duì)外國(guó)藥品的監(jiān)管力度，確保藥品質(zhì)量，并對(duì)外國(guó)制造商實(shí)施嚴(yán)格的檢查和測(cè)試。
(三)反制：出臺(tái)針對(duì)性的“貿(mào)易救濟(jì)”政策
美國(guó)政府需要采取有效的貿(mào)易救濟(jì)措施，以保護(hù)國(guó)內(nèi)制造商免受外國(guó)政府和制造商的掠奪性政策。印度通過大規(guī)模補(bǔ)貼扭曲市場(chǎng)條件，壓低美國(guó)生產(chǎn)商的價(jià)格，商務(wù)部已經(jīng)認(rèn)定這些補(bǔ)貼是可反補(bǔ)的。美國(guó)政府應(yīng)利用現(xiàn)有的貿(mào)易救濟(jì)措施，如第232條關(guān)稅和配額，逐步對(duì)FDA必要藥品列表中的藥品施加關(guān)稅，促進(jìn)國(guó)內(nèi)投資。此外，第301條關(guān)稅應(yīng)擴(kuò)大到包括關(guān)鍵的仿制藥和醫(yī)療設(shè)備，如注射器和針頭，反擊外國(guó)政府的不公平貿(mào)易行為。這樣可以防止外國(guó)公司通過低于成本的價(jià)格銷售藥品并迅速提高價(jià)格，從而保護(hù)國(guó)內(nèi)制造商并降低總體醫(yī)療保健成本。
總之，美國(guó)曾經(jīng)在制藥制造領(lǐng)域領(lǐng)先全球，通過適當(dāng)?shù)恼?、激?lì)措施和監(jiān)管改革，美國(guó)有望再次成為這一關(guān)鍵行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)者。
本文為文化縱橫新媒體原創(chuàng)編譯系列“美國(guó)之變的想象與真實(shí)”之十九，編譯自《美國(guó)事務(wù)》(American Affairs)，原題為《外國(guó)政府補(bǔ)貼與國(guó)內(nèi)監(jiān)管失誤：美國(guó)“藥荒”的根源與對(duì)策》(Foreign Government Subsidies and FDA Regulatory Failures Are Causing Drug Shortages in the United States: Here’s How to Fix It)，僅代表作者觀點(diǎn)，供讀者參考。