從藥物安全的歷史看轉(zhuǎn)基因食品安全應(yīng)該執(zhí)行的標準。
——對所謂“實質(zhì)上相同”原則的批判（一）
安徽中醫(yī)學(xué)院神農(nóng)之后
近來，有一些人在網(wǎng)上鼓吹“實質(zhì)上相同”原則，以圖對正在起草的《轉(zhuǎn)基因生物安全法》施加影響。為此我們將在以下幾篇文章中對所謂“實質(zhì)上相同”原則的進行較深刻批判。
首先我們可以從從藥物安全的歷史來看轉(zhuǎn)基因食品安全。因為兩者有太多的相似之處了。
化學(xué)藥物最早用于人體不用做或只是做簡單的動物安全實驗，那時的藥學(xué)界基本上還沒有人體安全實驗這個概念，理由就是在此之前西方人用的天然藥物與化學(xué)藥物其實質(zhì)都是化學(xué)成分。這可能也就是在藥品安全方面最早的“實質(zhì)上相同”原則。
1893年科學(xué)家對一種解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林進行結(jié)構(gòu)改造，在嗎啡中有二甲胺基（有人說是在普魯卡因有二乙胺基）的啟發(fā)下，在環(huán)4位上引入了二甲胺基，得到了氨基比林?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)氨基比林的療效要大大地好于它的前身安替比林。由于這是在安替比林嫁接了嗎啡的部分結(jié)構(gòu)（與轉(zhuǎn)基因非常相似），按照“實質(zhì)上相同”原則，氨基比林只是草草地做了一下療效驗證，沒有做任何的人體安全試驗。1897年開始在歐洲上市，1909年進入美國市場。1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時和美國等國家逐漸發(fā)現(xiàn)，許多服過此藥的病人出現(xiàn)白細胞減少癥、粒細胞減少癥。最終證實，氨基比林可導(dǎo)致粒細胞缺乏。從1931年到1934年，僅美國一個國家死于氨基比林引起白細胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。
其實，明眼人一眼就能看出這個理論的毛病——請大家想想看，如果氨基比林與安替比林的“實質(zhì)上相同”，它會有很大的療效差別嗎？如果氨基比林與安替比林不存在差別，氨基比林的發(fā)明就毫無意義。既然氨基比林的療效能大大地好于它的前身安替比林——即“實質(zhì)上不同”，其副作用大大增加的可能性也必然存在。
說兩個藥在療效上的“實質(zhì)上不同”，又說它們副作用上“實質(zhì)上相同”，如果不能提供切實的實驗證據(jù)，誰信誰就是個純正的笨蛋！
一波未平，一波又起
兩年后，美國田納西州的馬先吉爾藥廠推出了“磺胺酏”，這種調(diào)配成又甜又香的消炎“藥水”主要是給小孩服用的。由于藥用化合物的是磺胺——這種當(dāng)時被證明是安全的藥物，按“實質(zhì)上相同”原則。此藥連最基本的動物試驗也沒做，203加侖的藥水直發(fā)美國南方各州，僅僅幾個月就出了罪孽的后果——腎功能衰竭尿毒癥病人358名，死亡107人，其中大多是兒童。原因竟是溶劑中加的二甘醇。事后，發(fā)明人以自殺謝罪。
這就是以108條人命為代價的歷史教訓(xùn)，令每一個藥學(xué)工作者刻骨銘心的——“磺胺酏事件”。
這兩件慘劇促成了新藥研制管理上的第一次重大改革，人們再也不敢相信化學(xué)結(jié)構(gòu)相似就“實質(zhì)上相同”的鬼話，不僅是改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)要按規(guī)定進行安全性試驗，連小小的變換劑型也要做動物試驗以證安全。但是這次改革還遠遠不夠，尤其是當(dāng)時過于相信動物試驗的結(jié)果，也就是所謂動物與人體“實質(zhì)上相同”，為后來更大的災(zāi)難埋下了種子。
這就是下一個令每一個藥學(xué)工作者刻骨銘心的——“反應(yīng)停事件”。
反應(yīng)停又名肽胺哌啶酮，1956年合成。臨床前研究發(fā)現(xiàn)毒性很低，被認為是一個有效安全的鎮(zhèn)靜劑，主要用于妊娠早期的各種反應(yīng)。當(dāng)年即在德國上市，后又在歐洲11國，非洲7國，亞洲17國銷售。從1959年初開始，就有對其致畸作用的報道。畸胎主要，缺損四肢，嬰兒外形似海豹。據(jù)估計至1966年畸胎總數(shù)達12000以上，德國有5000例以上，英國500例以上。而美國只報道了17例，因為當(dāng)時美國未批準該藥上市，藥是病人自己從國外弄來的。
美國人為什么能躲過這一災(zāi)難？看看方舟子的回答——
美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)停”的經(jīng)銷權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷售的申請。當(dāng)時剛到FDA任職的弗蘭西斯·凱爾西負責(zé)審批該項申請。她注意到，“反應(yīng)?！睂θ擞蟹浅：玫拇呙咦饔?，但是在動物試驗中，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動物對這種藥物有不同的藥理反應(yīng)呢？而有關(guān)該藥的安全性評估幾乎都來自于動物試驗，是不是靠不住呢？……
梅里爾公司在申請前的確研究過“反應(yīng)?！睂言写笫蠛驮袐D的影響，但是人們后來才知道，大鼠和人不一樣，體內(nèi)缺少一種把“反應(yīng)停”轉(zhuǎn)化成毒性產(chǎn)物的酶，不會引起畸胎?！胺磻?yīng)?！钡母弊饔脛t發(fā)生于懷孕初期（懷孕前三個月），即嬰兒四肢形成的時期，而梅里爾公司所試驗的孕婦都是懷孕后期的?！?/U>
見方舟子的《“反應(yīng)停”悲喜劇》http://blog.sina.com.cn/s/blog_47406879010000oa.html
顯然，正是由于負責(zé)審批該項申請的弗蘭西斯·凱爾西對所謂動物與人體“實質(zhì)上相同”的原則提出的置疑，才使美國的嬰兒幸免了重大災(zāi)難。美國總統(tǒng)肯尼迪于1962年8月授予她總統(tǒng)勛章。
至此，全世界藥學(xué)界開始了對新藥研制管理的第二次重大改革，不僅大大提高了動物試驗的水準，更嚴格訂立了人體試驗的標準，尤其是以安全性為目的的“一期臨床實驗”。
規(guī)定：
凡對原有藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)的有任何一點點改變的都屬全新藥（即一類新藥），必須進行最為嚴格的安全性試驗?！獜氐追穸恕敖Y(jié)構(gòu)相似實質(zhì)上相同”的論點。
任何動物的安全性試驗都不能成為該藥品對人體安全的直接證據(jù)，只有在其基礎(chǔ)上進行規(guī)范的人體試驗才能證明其安全?！獜氐追穸恕叭伺c動物實質(zhì)上相同”的論點。
我們大家看看轉(zhuǎn)基因水稻吧，它是在天然水稻的核糖核酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)上加上了細菌的核糖核酸，進而從根本上改變了天然水稻核糖核酸原有結(jié)構(gòu)。面對我們中華民族主糧進行如此重大的改變，其安全性的試驗應(yīng)該不應(yīng)該做？是不是只要小老鼠吃沒事對人就安全？這還是用得著長有人腦子的生靈們來爭論的問題嗎？
網(wǎng)上有關(guān)“反應(yīng)停事件”的文章非常多，我們特地引用方舟子的文章，就是想讓大家看一看方舟子其人。如果說網(wǎng)上部分支持轉(zhuǎn)基因食品的人還可以用“無知者無罪”來開脫，方舟子的表演只能釘上兩個字——無恥。
（這是系列文章的第一部分，下面我們將就美國在“實質(zhì)上相同”原則上的雙重標準等方面的問題進一步展開討論，請大家關(guān)注，并請?zhí)岢鰧氋F意見。）
