最近一段時(shí)間，新冠對心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的影響，受到了廣泛的關(guān)注。

前不久，我們介紹了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）Daniel S. Chertow團(tuán)隊(duì)在《自然》上發(fā)表的一項(xiàng)尸檢研究成果：新冠病毒可在大腦等人體組織中持續(xù)存在長達(dá)7個(gè)月之久[1]。不過這個(gè)研究沒有研究感染新冠后大腦的組織病理學(xué)變化。

近日，由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院/陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院卞修武，北京協(xié)和醫(yī)院冷泠，以及陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院平軼芳和姚曉紅領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表重要研究成果[2]。

他們對比了9名重癥新冠感染者（2020年死亡）和9名年齡相匹配健康人的大腦尸檢結(jié)果，發(fā)現(xiàn)新冠感染者的大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞廣泛激活，血腦屏障（BBB）被嚴(yán)重破壞，還存在多種單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤。

這個(gè)研究讓我們對新冠感染有了更多的了解，也為相關(guān)癥狀的治療提供了潛在的靶點(diǎn)。據(jù)了解，這也是首個(gè)將新冠感染者的大腦與年齡匹配的正常大腦進(jìn)行比較的研究。

▲ 論文首頁截圖

已經(jīng)有很多研究表明新冠病毒可以感染大腦[1]，甚至有研究發(fā)現(xiàn)感染者大腦中存在腦炎和/或腦膜腦炎[3]。然而，目前還沒有研究對新冠感染相關(guān)的腦部炎癥與浸潤性免疫細(xì)胞進(jìn)行全面分析。

為了更深入地了解新冠病毒感染對大腦的影響，卞修武等對2020年武漢的9名重癥新冠感染者的大腦開展了尸檢，患者的年齡在57歲-87歲之間，中位年齡是77歲。作為對照，他們還研究了9名年齡在50-70歲之間的正常捐獻(xiàn)者的大腦。

與Chertow團(tuán)隊(duì)不同的是，卞修武團(tuán)隊(duì)在所有腦組織樣本的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中均未發(fā)現(xiàn)新冠病毒的mRNA和病毒蛋白。不過，在新冠感染者的大腦內(nèi)，他們發(fā)現(xiàn)了嗜神經(jīng)現(xiàn)象（神經(jīng)細(xì)胞被膠質(zhì)細(xì)胞吞噬）和小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)節(jié)；在正常捐獻(xiàn)者大腦內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)現(xiàn)象。

▲ 嗜神經(jīng)現(xiàn)象（上圖左）和小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)節(jié)（下圖左）

此外，與正常對照組相比，新冠感染者大腦中胞體增大的處于激活狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞顯著增多；而且表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白GFAP的星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，這也意味著星形膠質(zhì)細(xì)胞廣泛激活。

免疫細(xì)胞定量分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，新冠感染者大腦中浸潤的IBA-1+小膠質(zhì)細(xì)胞、CD16+和CD14+單核細(xì)胞明顯增加。而且這些炎癥細(xì)胞主要是在顳葉、額葉、腦干和延髓的血管周圍空間和實(shí)質(zhì)（尤其是壞死的神經(jīng)元周圍）增加。

以上結(jié)果說明，新冠感染相關(guān)的腦部炎癥確實(shí)存在，而且是以單核細(xì)胞為主的腦炎。

▲ 單核細(xì)胞的浸潤狀態(tài)

為了搞清楚新冠感染相關(guān)的單核細(xì)胞腦炎的神經(jīng)炎癥途徑，卞修武團(tuán)隊(duì)分析了兩組大腦的蛋白組數(shù)據(jù)。

總的來說，對照組大腦與新冠感染者大腦共有572個(gè)蛋白存在差異表達(dá)。具體來說，驅(qū)動炎癥因子釋放的免疫信號途徑相關(guān)蛋白，例如IL-12刺激后的JAK-STAT信號通路蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白1等，在新冠感染者大腦中上調(diào)。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，從蛋白組數(shù)據(jù)來看，新冠感染者大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，釋放炎癥介質(zhì)（IL-4/6/12等）造成腦損傷。

▲ 蛋白組學(xué)研究數(shù)據(jù)

電子顯微鏡檢查結(jié)果顯示，新冠感染者的血腦屏障受損，表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膨脹，緊密連接異常，基底層破裂，膠質(zhì)膜膨脹。

此外，新冠感染者的大腦還存在血管源性腦水腫，而且腦水腫的程度與血腦屏障的損傷和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活顯著相關(guān)。他們還在腦內(nèi)皮細(xì)胞中檢測到新冠病毒蛋白。

基于這些研究結(jié)果，他們認(rèn)為新冠感染者的血腦屏障完整性被破壞，而且腦血管中存在病毒感染。

▲ 電鏡下受損的血腦屏障

在將導(dǎo)致新冠感染相關(guān)腦炎的細(xì)胞因子譜與導(dǎo)致肺和肝損傷的做比較之后，卞修武團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新冠感染者的腦、肺和肝組織中都含有更多的IL-1、IL-8、IL-12、IL-18和TNF-α，這意味著這些促炎癥細(xì)胞因子可能促成了全身性炎癥風(fēng)暴的發(fā)生。

▲ 新冠感染相關(guān)腦炎與肺和肝損傷有相似的炎癥因子圖譜

在研究的最后，卞修武團(tuán)隊(duì)還分析了新冠感染者大腦中的肺炎癥性神經(jīng)病理現(xiàn)象。

在新冠感染者大腦的灰質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元壞死、胞質(zhì)尼氏體（Nissl）溶解/消失，以及巨型神經(jīng)元的形成；在大腦白質(zhì)中，他們發(fā)現(xiàn)了髓鞘膨脹、破裂或消失。還在5名新冠感染者的大腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了多發(fā)囊性軟化灶。

在分析新冠感染者大腦內(nèi)非炎癥信號通路的變化時(shí)，發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、逆行神經(jīng)營養(yǎng)素信號傳導(dǎo)、神經(jīng)保護(hù)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路的元素被下調(diào)。

▲ 大腦內(nèi)非炎癥信號通路的變化情況

總的來說，這個(gè)研究告訴我們，新冠感染對大腦的影響是廣泛且深入的。此外，這個(gè)研究不僅確定了新冠感染相關(guān)的單核細(xì)胞腦炎的組織病理學(xué)和分子特征，還為未來的治療也提供了潛在的靶點(diǎn)。

需要指出的是，這個(gè)研究是在2020年的早期感染者大腦中開展的，目前流行的奧密克戎毒株對大腦病理的影響，還需要進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1].Stein SR, Ramelli SC, Grazioli A, et al. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature. 2022;612(7941):758-763. doi:10.1038/s41586-022-05542-y

[2].Zhang PP, He ZC, Yao XH, et al. COVID-19-associated monocytic encephalitis (CAME): histological and proteomic evidence from autopsy. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):24. doi:10.1038/s41392-022-01291-6

[3].Pilotto A, Odolini S, Masciocchi S, et al. Steroid-Responsive Encephalitis in Coronavirus Disease 2019. Ann Neurol. 2020;88(2):423-427. doi:10.1002/ana.25783

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