有資料記載，早在公元10世紀(jì)，中國(guó)就已有接種人痘預(yù)防天花的記載。中國(guó)歷史上，天花、麻疹、鼠疫、傷寒都曾是頃刻奪走性命的可怕疾病。而現(xiàn)在的中國(guó)，天花被消滅了。2000年，中國(guó)宣布，已證實(shí)無(wú)脊灰（小兒麻痹），那個(gè)曾讓不少家庭悲傷一生的疾病不復(fù)存在。

▲資料圖

疫苗的研發(fā)是一個(gè)復(fù)雜而系統(tǒng)的工程，一支疫苗從研發(fā)到上市至少需要8—20年的時(shí)間。1959年，中國(guó)第一支國(guó)產(chǎn)“脊灰”減毒活疫苗的研發(fā)者、中國(guó)著名病毒學(xué)專(zhuān)家顧方舟研制出的第一劑疫苗，用在了自己和自己的孩子身上。

今年，衛(wèi)健委在《免疫規(guī)劃40周年問(wèn)題答復(fù)》中介紹，推廣新生兒乙肝疫苗接種后，小于5歲兒童乙肝病毒表面抗原攜帶率從1992年的9.67%降到了2014年的0.32%。

1975年7月1日，中國(guó)第一支乙肝疫苗誕生了。而負(fù)責(zé)研制疫苗的中國(guó)“乙肝疫苗之母”陶其敏同樣是在自己身上試驗(yàn)剛剛研制出來(lái)的國(guó)產(chǎn)乙肝疫苗。

疫苗往事之一

他是發(fā)現(xiàn)沙眼病毒第一人

消滅天花也有他功勞

湯飛凡這個(gè)名字，或許并不被太多人熟悉。他生產(chǎn)了中國(guó)自己的狂犬疫苗、白喉疫苗、牛痘疫苗以及世界首支斑疹傷害疫苗，把沙眼發(fā)病率從近95%降到了不到10%。按照他研究的方法，中國(guó)在1961年成功消滅天花病毒，比世界早了16年。

這個(gè)已離開(kāi)60年的科學(xué)家，被稱(chēng)為中國(guó)的“衣原體之父”。他曾就讀于長(zhǎng)沙湘雅醫(yī)學(xué)院，也曾在北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院進(jìn)修，后來(lái)被推薦至哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)菌學(xué)系深造。湯飛凡回國(guó)后，在上海，開(kāi)始了對(duì)沙眼、流行性腮腺炎、流行性腦膜炎、流感等病毒的研究。

▲湯飛凡 圖據(jù)新華社

在抗日戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)后，湯飛凡在實(shí)驗(yàn)室坐不住了。他參加了上海前線救護(hù)醫(yī)療隊(duì)，在距離火線數(shù)百米的急救站急救傷員。戰(zhàn)爭(zhēng)期間，瘟疫橫生，湯飛凡接任當(dāng)時(shí)中央防疫處處長(zhǎng)之職。建在昆明的中央防疫處，曾一年生產(chǎn)了500萬(wàn)支傷寒疫苗，生產(chǎn)天花、白喉疫苗，以及破傷風(fēng)類(lèi)毒素。這些制品，因?yàn)橘|(zhì)量達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，也被太平洋戰(zhàn)區(qū)作戰(zhàn)的英、美盟軍采用。

在1943年，他們還制造出了中國(guó)第一批青霉素。

新中國(guó)成立后，湯飛凡任衛(wèi)生部生物制品研究所所長(zhǎng)。1949年10月，原察哈爾省北部鼠疫流行，國(guó)內(nèi)沒(méi)有鼠疫減毒活疫苗，不得不從蘇聯(lián)進(jìn)口。湯飛凡領(lǐng)導(dǎo)突擊研制，僅用兩個(gè)多月就制造出900余萬(wàn)毫升的疫苗。為了撲滅天花，湯飛凡選定牛痘“天體毒種”和由乙醚殺滅雜菌的方法，在簡(jiǎn)易條件下制造出大量?jī)?yōu)質(zhì)牛痘疫苗。

疫苗往事之二

第一針“脊灰”疫苗打向自己孩子

糖丸疫苗也是他發(fā)明的

今年7月，衛(wèi)健委《免疫規(guī)劃40周年問(wèn)題答復(fù)》介紹道，中國(guó)在2000年，宣布已證實(shí)無(wú)脊灰（小兒麻痹），這個(gè)曾讓不少家庭悲哀一生的烈性疾病不復(fù)存在。

1958年，在昆明成立的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，是我國(guó)最大的口服脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗研制生產(chǎn)基地。從上世紀(jì)60年代上市至今，生產(chǎn)并向全國(guó)兒童計(jì)劃免疫累計(jì)提供了50多億人份。

出生于1926年的顧方舟，正是參與建立中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所的科學(xué)家之一。他是中華人民共和國(guó)建立后派往蘇聯(lián)的第一批留學(xué)人員，回國(guó)后，顧方舟將畢生經(jīng)歷都投入到脊髓灰質(zhì)炎這個(gè)可怕的兒童急性病毒傳染病的戰(zhàn)斗當(dāng)中。

▲顧方舟 圖據(jù)新華社

據(jù)資料記載，1955年江蘇南通發(fā)生了我國(guó)有史以來(lái)第一次脊髓灰質(zhì)炎大流行，發(fā)現(xiàn)患者1680例，病死率達(dá)到27.75%。而又稱(chēng)為小兒麻痹癥的脊髓灰質(zhì)炎是無(wú)法治愈的。之后，上海、濟(jì)南、青島等地相繼有報(bào)告。

1957年，顧方舟調(diào)查了國(guó)內(nèi)幾個(gè)地區(qū)脊髓灰白質(zhì)炎患者的糞便標(biāo)本，從北京、上海、天津、青島等十二處患者的糞便中分離出脊髓灰質(zhì)炎病毒并成功定型，并發(fā)表了《上海市脊髓灰質(zhì)炎病毒的分離與定型》。這項(xiàng)研究，是我國(guó)首次用猴腎組織培養(yǎng)技術(shù)分離出病毒，并用病原學(xué)和血清學(xué)的方法證明了I型為主的脊灰流行。

1959年3月，衛(wèi)生部決定派顧方舟等人到蘇聯(lián)考察脊灰疫苗的生產(chǎn)工藝。

當(dāng)時(shí)，美國(guó)和蘇聯(lián)均研制出了脊髓灰質(zhì)炎疫苗，疫苗分為滅活疫苗和減毒活疫苗兩種。但滅活疫苗成本高，在中國(guó)面臨無(wú)力生產(chǎn)的困局，而減毒活疫苗的成本只是滅活疫苗的千分之一。

“當(dāng)時(shí)國(guó)家剛建立，經(jīng)濟(jì)水平落后，生活水平也不是很高，所以顧老大膽建議，針對(duì)脊灰，就用減毒活疫苗。”幾十年后，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物研究所副所長(zhǎng)楊凈思這樣描述這段疫苗往事。顧方舟當(dāng)時(shí)寫(xiě)信給衛(wèi)生部，認(rèn)為根據(jù)我國(guó)國(guó)情，必須走活疫苗路線。而衛(wèi)生部最終也采納了顧方舟的建議。

“當(dāng)時(shí)這個(gè)決定，是對(duì)中國(guó)小兒麻痹研究的方向，包括后面的研制等等，起到了關(guān)鍵作用，幾乎是一錘定音。”楊凈思說(shuō)。

1959年12月，經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院與在北京衛(wèi)生部生物制品研究所協(xié)商，成立脊灰活疫苗研究協(xié)作組，顧方舟擔(dān)任組長(zhǎng)，進(jìn)行脊髓灰質(zhì)炎疫苗的研究工作。

顧方舟制訂了兩步研究計(jì)劃：動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。經(jīng)過(guò)一番波折，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。按照顧方舟設(shè)計(jì)的方案，臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三期。Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要觀察疫苗對(duì)人體是否安全，有無(wú)副作用。幾乎毫不猶豫的，顧方舟和同事們決定自己先試用疫苗。冒著癱瘓的風(fēng)險(xiǎn)，顧方舟喝下了一小瓶疫苗溶液。一周過(guò)去后，顧方舟的生命體征平穩(wěn)，沒(méi)有出現(xiàn)異常。

接著，顧方舟又做了一個(gè)大膽的決定。為了證明疫苗對(duì)小孩是安全的，還必須找一個(gè)孩子來(lái)嘗試。當(dāng)時(shí)，顧方舟的孩子5歲，他瞞著妻子，給自己的兒子服用了研發(fā)出來(lái)的脊灰活疫苗。“當(dāng)時(shí)疫苗研究出來(lái)，我們住在昆明郊區(qū)，下山進(jìn)城都困難，哪里去找試驗(yàn)者，何況又危險(xiǎn)，誰(shuí)家的孩子不是孩子？”50多年后，顧方舟是這樣告訴來(lái)探訪他的生物學(xué)研究所的史荔。

“老一輩研究人員，這個(gè)現(xiàn)象普遍存在，就是研制出的第一支疫苗先給自己打，這存在風(fēng)險(xiǎn)，可心里還是要有一定底氣的。”楊凈思這樣感慨道。而2016年我國(guó)研發(fā)上市的ev71手足口病滅活疫苗，首針試驗(yàn)依然是打在研發(fā)疫苗的現(xiàn)任生物學(xué)研究所所長(zhǎng)李琦涵身上的。李琦涵曾經(jīng)不以為然地說(shuō)過(guò)這樣一句話：“搞疫苗的人，誰(shuí)沒(méi)接種過(guò)？”

1960年，在成立了專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)、制定了研究方案后，2000人份的疫苗在北京投放，結(jié)果表明，疫苗安全有效。之后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是對(duì)疫苗的最終大考：流行病學(xué)檢測(cè)。顧方舟將受測(cè)人群從2000人一下子擴(kuò)大到450萬(wàn)人，在北京、天津、上海、青島、沈陽(yáng)等大城市展開(kāi)了試驗(yàn)。近一年的密切監(jiān)測(cè)表明，各市脊灰發(fā)病率產(chǎn)生了明顯的影響。與1959年相比降低1~12倍，未服疫苗組發(fā)病率比服疫苗組高7.2~20倍。

為了防止疫苗失去活性，需要冷藏保存，這給中小城市、農(nóng)村和偏遠(yuǎn)地區(qū)的疫苗覆蓋增加了很大難度。如何制造出方便運(yùn)輸、小孩還愛(ài)吃的疫苗呢？顧方舟經(jīng)過(guò)一年多的研究測(cè)試，成功研制出糖丸疫苗，并通過(guò)了科學(xué)的檢驗(yàn)。為了讓偏遠(yuǎn)地區(qū)也能用上糖丸疫苗，顧方舟還想出了一個(gè)“土辦法”運(yùn)輸：將冷凍的糖丸放在保溫瓶中。1965年，全國(guó)農(nóng)村逐步推廣疫苗, 從此脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病率明顯下降。

疫苗往事之三

再也沒(méi)有嚴(yán)重的甲肝疫情了

疫苗使發(fā)病率大大降低

1992年，中國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的甲肝減毒活疫苗上市，這也是全球首個(gè)甲肝解毒活疫苗。而這支疫苗，是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所和浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院共同承擔(dān)的國(guó)家重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目。

“這個(gè)項(xiàng)目是1985年開(kāi)始啟動(dòng)，沒(méi)想到，在研發(fā)過(guò)程當(dāng)中就遇到1988年上海甲肝爆發(fā)大流行。”楊凈思曾經(jīng)參與甲肝疫苗的研發(fā)。他告訴紅星新聞?dòng)浾撸?988年，上海甲肝爆發(fā)流行，這對(duì)上海當(dāng)時(shí)的經(jīng)濟(jì)影響非常大，很多部門(mén)甚至因此癱瘓。而流行病學(xué)調(diào)查顯示，當(dāng)時(shí)爆發(fā)的病源是毛蚶，上海人很喜歡吃毛蚶，海水里的甲肝病毒吸附到毛蚶體內(nèi)，在體內(nèi)積累。當(dāng)時(shí)黃浦江入?？谇逵伲逊e了很多毛蚶，入海口又有很多生活的污水，多少都帶著活的甲肝病毒。淤泥沖走以后，有500公斤到700公斤的毛蚶被撈起來(lái)。小販開(kāi)始在市場(chǎng)便宜叫賣(mài)。結(jié)果，引起了那次甲肝大爆發(fā)，全市發(fā)生急性肝炎31萬(wàn)余例，死亡11例。日發(fā)病數(shù)超過(guò)10000例地發(fā)病高峰持續(xù)了16天。

“當(dāng)時(shí)并沒(méi)有針對(duì)甲肝的特效藥，但也正是這次上海甲肝流行推動(dòng)了甲肝疫苗的加快研發(fā)。”楊凈思說(shuō)，1992年獲得新藥證書(shū)和生產(chǎn)文號(hào)并開(kāi)始大規(guī)模生產(chǎn)并向全國(guó)供應(yīng)的甲肝疫苗，不僅是中國(guó)第一支具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的甲肝疫苗，也是全球第一支減毒甲肝活疫苗。通過(guò)疫苗使用，我國(guó)甲肝發(fā)病率從1990年52.6/10萬(wàn)下降到1/10萬(wàn)。后來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民生活水平提高，滅活疫苗比例也開(kāi)始提高了。2004年，滅活甲肝疫苗已上市。2008年，國(guó)家把甲肝納入兒童免疫規(guī)劃。“除了小范圍有流行過(guò)，中國(guó)之后再?zèng)]有出現(xiàn)過(guò)像1988年上海甲肝爆發(fā)那么嚴(yán)重的甲肝疫情。”

如何看待疫苗安全問(wèn)題？

【不要因?yàn)橐粋€(gè)廠家一種疫苗的負(fù)面關(guān)注，而否定疫苗和預(yù)防接種帶給人類(lèi)巨大的健康收益，也不要因?yàn)橐淮呜?fù)面事件而抹殺整個(gè)疾病預(yù)防控制的成就。】

也許是因?yàn)榇舜蔚囊呙顼L(fēng)波，讓不少人開(kāi)始懷疑疫苗的安全問(wèn)題。一些自媒體文章稱(chēng)，疫苗接種可能產(chǎn)生嬰兒痙攣癥。

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院研究員周玉峰表示，嬰兒痙攣癥病因很多，也很復(fù)雜，很多和發(fā)育有關(guān)系，或者孩子有一些先天性的問(wèn)題。醫(yī)學(xué)界從來(lái)沒(méi)有做出結(jié)論，認(rèn)為疫苗和嬰兒痙攣癥是具有直接關(guān)聯(lián)的。疫苗接種可能導(dǎo)致一些負(fù)反應(yīng)，卻不是導(dǎo)致嬰兒痙攣癥的主要原因。

“如果停止接種，那么我們好不容易建立的免疫屏障就會(huì)消失，那些少見(jiàn)或消失的傳染病又會(huì)死灰復(fù)燃。”作為一位疫苗科研工作者，楊凈思有此擔(dān)心。

“由于疫苗的本身特性，有一定的幾率會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，但如果不接種，防護(hù)效果就是零，患病幾率會(huì)大幅上升。”對(duì)于疫苗接種的安全問(wèn)題，因?yàn)橛袀€(gè)體差異，接種疫苗不是百分百都能起到保護(hù)作用。因?yàn)閭€(gè)體免疫系統(tǒng)不一樣，疫苗進(jìn)去以后，免疫能力低下或有缺陷，就起不到保護(hù)作用。就減毒活疫苗來(lái)說(shuō)，活疫苗其實(shí)就是減毒減到一定程度的病毒，對(duì)于正常人免疫系統(tǒng)說(shuō)，可以刺激正常免疫系統(tǒng)的肌體，產(chǎn)生抗體，起到保護(hù)作用。對(duì)于正常免疫能力的人，病毒減弱以后不會(huì)引起臨床癥狀，只是一個(gè)隱形的感染，隱形感染就是一個(gè)模仿自然感染的過(guò)程，會(huì)產(chǎn)生抗體，抗體能抵御同樣的病毒進(jìn)入體內(nèi)引起真正感染。很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，免疫系統(tǒng)對(duì)病毒會(huì)有免疫記憶。但有些個(gè)體，免疫系統(tǒng)機(jī)能低下，或者免疫系統(tǒng)根本沒(méi)有免疫反應(yīng)。減毒的病毒，對(duì)于免疫能力低下或者沒(méi)有免疫能力的人，服用了疫苗，對(duì)于他的免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，可能就是一個(gè)強(qiáng)毒，引起發(fā)病，出現(xiàn)臨床一系列癥狀，和自然感染一摸一樣。這種情況叫做疫苗相關(guān)病例，是因?yàn)槊庖吣芰Φ拖禄钊毕菀l(fā)的。

“疫苗相關(guān)病例和疫苗偶合反應(yīng)是兩個(gè)概念。”楊凈思說(shuō)，疫苗偶合反應(yīng)，是服苗同時(shí)或者服苗之前，就已感染了病毒，剛好接種了疫苗，疫苗還沒(méi)有刺激肌體，產(chǎn)生抵抗能力的時(shí)候，病毒已經(jīng)進(jìn)去了，因此肌體還沒(méi)有抵抗病毒的能力就已經(jīng)發(fā)病了。有可能家長(zhǎng)認(rèn)為是疫苗引起的，其實(shí)不是，是因?yàn)橹熬鸵迅腥玖瞬《?。而如果要有效降低疫苗不良反?yīng)，最好是接種前進(jìn)行健康篩查，確保受種者沒(méi)有接種禁忌、沒(méi)有處于疾病的潛伏期或前驅(qū)期，也不是過(guò)敏體質(zhì)。

“疫苗，對(duì)人類(lèi)的貢獻(xiàn)很大，很多傳染病，包括天花等等，都是靠疫苗消滅的。小兒麻痹癥，也是靠疫苗實(shí)現(xiàn)中國(guó)無(wú)脊灰狀態(tài)。世界衛(wèi)生組織，也是希望靠疫苗把脊灰成為人類(lèi)消滅天花以后的第二個(gè)傳染病。”楊凈思說(shuō)，不能因?yàn)橐恍﹤€(gè)別的疫苗事件，就把疫苗一棍子打死。因?yàn)闆](méi)有疫苗的出現(xiàn)，全球的人均壽命不會(huì)提高那么高。

“沒(méi)有疫苗，我們可能依然生活在疾病肆虐的環(huán)境中。” 楊凈思如此感慨。此前，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃首席專(zhuān)家王華慶曾公開(kāi)表示，兒童計(jì)劃免疫40年來(lái)，覆蓋了12種疫苗可預(yù)防疾病，從4苗防6病到14苗防15病，中國(guó)終結(jié)了天花、實(shí)現(xiàn)了無(wú)脊灰狀態(tài)，也控制了乙肝、麻疹、白喉、乙腦等疾病。

“不要因?yàn)橐粋€(gè)廠家一種疫苗的負(fù)面關(guān)注，而否定疫苗和預(yù)防接種帶給人類(lèi)巨大的健康收益，也不要因?yàn)橐淮呜?fù)面事件而抹殺整個(gè)疾病預(yù)防控制的成就。”這也許是包括楊凈思在內(nèi)許多疫苗研制科學(xué)家們的期待。

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