導讀：近年來，美國多次以“國家安全”等理由，試圖遏制部分中國制藥企業(yè)同美國機構的貿(mào)易聯(lián)系，同時也頻繁批評印度的仿制藥產(chǎn)業(yè)。另一方面，在2024年前三個月，全美有323種藥物處于短缺狀態(tài)，布洛芬、青霉素等基本處方藥也庫存告急。美國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)究竟有多依賴中國和印度的供給?美國今年史無前例的“藥荒”究竟是什么原因造成的?大選將至，未來美國將如何保障其“醫(yī)藥供應鏈”的“安全”?

本文認為，過去30年來，受到低價藥品采購策略的沖擊，美國的大部分藥品生產(chǎn)行業(yè)都已搬遷到海外。例如，仿制藥占處方藥的91%，但僅占該行業(yè)收入的16%左右。因此，基礎藥物包括抗生素以及藥物原材料、中間體等的生產(chǎn)高度依靠對外進口。比如在布洛芬的生產(chǎn)上，美國依靠低價從中國進口原材料加工生產(chǎn)成不同的劑型，再高價售出。目前，美國藥品行業(yè)在活性藥物成分(API)和成品藥物上對外依賴嚴重，到2023年，約80%的API依賴進口，主要來自印度和中國。中國提供了美國藥品中40%的API，同時，關鍵醫(yī)療設備如注射器和針頭也大量依賴中國進口。此外，美國醫(yī)療供應鏈對外國的依賴還體現(xiàn)在關鍵起始材料和成品藥物上。

作者指出，藥品短缺的一個外部因素是印度政府對其制藥業(yè)的大量補貼，包括出口補貼、國內(nèi)補貼、稅收優(yōu)惠等多種形式，2022年補貼總額高達約50億美元。美國商務部已確認這些補貼為可反補貼對象，并通過征收反補貼稅來抵消外國生產(chǎn)商的補貼優(yōu)勢。此外，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的監(jiān)管不足也加劇了藥品短缺問題。審批流程緩慢和對制造實踐監(jiān)督不力，導致新藥上市延遲。過去十年，新藥審批平均時間增加了30%。FDA的檢查和執(zhí)法行動也顯得不夠積極，2022年對藥品生產(chǎn)設施的檢查數(shù)量較前幾年有所減少，這導致監(jiān)督不足，可能引發(fā)質(zhì)量問題，進一步導致藥品短缺。

為解決這些問題，作者建議采取立法支持、FDA監(jiān)管改革和貿(mào)易救濟等一系列措施。參眾兩院正在討論的“PILLS法案”旨在支持國內(nèi)生產(chǎn)并加強對進口藥品的監(jiān)督。FDA監(jiān)管流程的改革包括簡化審批流程、提高檢查頻率、改進對外國制造設施的監(jiān)督。同時，應對印度等國實施貿(mào)易反制措施，如考慮對FDA必要藥品列表中的藥品施加第232條關稅和配額，以及擴大第301條關稅適用范圍，包括關鍵仿制藥和醫(yī)療設備。

本文為文化縱橫新媒體原創(chuàng)編譯系列“美國之變的想象與真實”之十九，編譯自《美國事務》(American Affairs)，原題為《外國政府補貼與國內(nèi)監(jiān)管失誤：美國“藥荒”的根源與對策》(Foreign Government Subsidies and FDA Regulatory Failures Are Causing Drug Shortages in the United States: Here’s How to Fix It)，僅代表作者觀點，供讀者參考。

外國政府補貼與國內(nèi)監(jiān)管失誤

美國“藥荒”的根源與對策

美國目前正面臨近年來最為嚴重的藥品短缺問題，這場危機波及了從基本的仿制藥、抗生素到化療藥物的各個領域。患者、醫(yī)生和醫(yī)療機構都深受其害，藥品短缺不僅威脅到美國人的生命安全，也對整個醫(yī)療系統(tǒng)構成了巨大挑戰(zhàn)。

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的數(shù)據(jù)顯示，從2015年到2022年，藥品短缺的情況已經(jīng)達到了八年來的最高水平。僅在2023年第二季度，就有超過三百種藥品出現(xiàn)了短缺現(xiàn)象。更令人憂慮的是，去年的一項調(diào)查顯示，幾乎所有主要的美國癌癥治療中心都報告了化療藥物的短缺問題。而今年8月的另一項調(diào)查則指出，在超過一千名藥劑師中，有60%的人認為化療藥物的短缺對他們的工作產(chǎn)生了重大影響。另一項調(diào)查結果也表明，從2023年下半年開始，藥品短缺已成為日常挑戰(zhàn)，涉及的救命藥品種類不斷增加，且往往缺乏有效的替代品，短缺持續(xù)的時間也比過去更長。

這場危機是數(shù)十年來美國將藥品生產(chǎn)外包給國外的結果。FDA在國內(nèi)監(jiān)管和監(jiān)督外國藥品制造商方面存在不足，加之外國政府通過大規(guī)模補貼政策，促使仿制藥生產(chǎn)從美國轉移到其他國家，最終導致了當前的局面。

美國嚴重依賴外國仿制藥與醫(yī)療用品：進口比例可高達2/3

美國人每日服用的處方藥數(shù)量高達1.31億份，其中仿制藥占據(jù)了90%的比例。盡管品牌藥為大型制藥企業(yè)帶來了豐厚的利潤，但平均售價僅約20美元的仿制藥對我們的醫(yī)療體系至關重要，它每天服務于超過一億的患者。然而，美國在仿制藥生產(chǎn)上對外國制造商的依賴程度令人擔憂，尤其是對中國和印度的依賴。

印度的制造商屢次違反FDA的規(guī)定，導致FDA發(fā)出了多份“觀察信”和“警告信”，記錄其重大違規(guī)行為，甚至對一些最嚴重的違規(guī)者實施了進口禁令。這不僅引發(fā)了對FDA在藥品短缺問題上應對能力的質(zhì)疑，尤其是在違規(guī)風險不斷上升的情況下。我們認為，數(shù)據(jù)顯示了一個令人不安的趨勢：藥品短缺和風險都在不斷增加，這可能是最糟糕的結果。

目前，美國至少有三分之二的仿制藥依賴進口，而90%的仿制藥活性藥物成分(API)的生產(chǎn)設施都設在海外，其中大部分供應鏈都經(jīng)過中國和印度。中國在API和關鍵起始材料(KSM)的生產(chǎn)上占據(jù)了顯著的地位。2021年，中國成為美國藥品進口的主要來源國，按重量計算，占總進口藥品的23%，達到4.18億磅。

(譯者注：仿制藥指的是在原研藥的專利到期后，其他企業(yè)按照相同的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準生產(chǎn)的藥品。其活性藥物成分API與原研藥相同，但價格通常較低。關鍵起始材料KSM是合成API的起點，API是藥品中的主要有效成分，而仿制藥則是利用相同的API按照特定的質(zhì)量標準生產(chǎn)的，具有相同治療效果的藥品。)

美國國防部監(jiān)察長發(fā)布的一份報告指出，美國對外國藥品來源的依賴可能成為國家安全的威脅。中國目前占據(jù)了美國布洛芬進口的95%，氫化可的松進口的91%，對乙酰氨基酚進口的70%，以及青霉素進口的40%至45%。此外，中國和印度在仿制藥供應鏈中的主導地位還在不斷擴大，這兩個國家占新活性藥物成分申請的85%。

(譯者注：布洛芬是一種抗炎藥，它具有減輕疼痛、降低發(fā)炎和減少發(fā)熱的作用，廣泛應用于治療頭痛、關節(jié)炎、肌肉疼痛、牙痛以及月經(jīng)痛等多種癥狀;氫化可的松是一種糖皮質(zhì)激素，具有強大的抗炎、抗過敏和免疫抑制功效，常用于治療皮炎、濕疹、哮喘等炎癥性疾病;對乙酰氨基酚，通常稱為撲熱息痛，主要用于緩解輕至中度的疼痛，如頭痛、關節(jié)痛、肌肉痛，并能降低發(fā)熱;青霉素是一種廣譜抗生素，作為最早被發(fā)現(xiàn)的抗生素之一，青霉素至今仍然是臨床上廣泛使用的抗菌藥物。)

美國曾經(jīng)是全球藥品生產(chǎn)的領導者，但如今，我們甚至無法在國內(nèi)生產(chǎn)最基本的必需藥物，并且關鍵醫(yī)療用品(如注射器和針頭)的大量外流也在發(fā)生。在過去24個月里，美國三大注射器和針頭的國內(nèi)制造商中有兩家關閉了他們的工廠，轉而從中國等外國制造商那里采購產(chǎn)品。

美國“藥荒”的核心原因：采購價不斷下降，國內(nèi)生產(chǎn)商被擠出市場

新冠疫情無疑加劇了美國藥品短缺的問題，但這場醫(yī)療危機的根源可以追溯到更早。1984年，美國國會通過《藥品價格競爭與專利期限恢復法》(Hatch-Waxman Act)，目的是在仿制藥市場內(nèi)增加競爭，降低藥品價格，同時促進創(chuàng)新。然而，法案對藥品測試要求的調(diào)整，無意中為外國生產(chǎn)商，特別是中國和印度的企業(yè)，打開了進入美國市場的大門，加速了美國國內(nèi)仿制藥生產(chǎn)的外包。

在這個過程中，集團采購組織(GPOs)和藥品福利管理者(PBMs)作為市場的中介，也在藥品短缺危機中扮演了推波助瀾的角色。這些組織專注于最大化利潤，而往往忽視了藥品的安全性和質(zhì)量問題。他們通過壓低藥品價格以降低成本，卻無意中促進了仿制藥生產(chǎn)的外包，尤其是外包到那些不惜代價以降低生產(chǎn)成本的國家。

自1960年代起，PBMs就作為藥品生產(chǎn)商和藥房間的中介，主導著“品牌藥/原研藥”和“仿制藥”的流通。隨著處方藥費用的激增，PBMs通過合并，形成了市場主導地位，目前僅三家公司——CVS Caremark、Optum Rx和Express Scripts——就控制了80%的處方藥市場，其中仿制藥又占據(jù)了絕大多數(shù)的市場份額。PBMs的強大購買力使他們能夠與藥品制造商進行激烈的價格談判，以獲得醫(yī)保報銷目錄中的優(yōu)勢地位。這種模式雖然成功降低了藥品價格，但也將美國的仿制藥生產(chǎn)商擠出了市場，同時未能有效控制由外國壟斷引起的價格波動或監(jiān)管和質(zhì)量問題。

另一個問題是供應鏈上游供應商的高度集中。研究機構美國藥典對活性藥物成分(API)供應鏈的分析顯示，2000年中國和印度合計占全球API申請的約四分之一，而到2021年，這一數(shù)字分別上升至62%和23%，合計占全球活躍API申請的85%。這表明了對中印兩國關鍵藥品原材料的依賴性不斷增強。

制藥生產(chǎn)的上游環(huán)節(jié)還包括生產(chǎn)API所需的必要化學品和原材料。盡管成品藥品進口到美國的份額僅占3%，但中國控制了生產(chǎn)API的關鍵起始材料(KSM)，這些是制藥生產(chǎn)的初始成分。印度也在很大程度上依賴中國獲取其原材料。美中經(jīng)濟安全審查委員會的報告指出，印度80%的藥品生產(chǎn)原材料來源于中國。這種依賴導致了美國供應鏈的脆弱性和制藥行業(yè)內(nèi)集中度的增加。對單一上游KSM和API供應商的依賴，導致了下游成品藥物的短缺，特別是在仿制藥領域，約有40%的藥品僅有一家制造商。

FDA局長羅伯特·卡利夫(Robert Califf)已經(jīng)公開承認這種進口依賴是不可持續(xù)的，并警告說美國的仿制藥供應儲備不足。他擔心一旦發(fā)生短缺，后果將不堪設想，并指出需要解決該行業(yè)的經(jīng)濟問題。FDA藥品短缺事務副主任詹森(Valerie Jensen)也指出，仿制藥和無菌注射劑的價格可能過低，公司之間為了給醫(yī)院購買者提供最低價格而競爭，導致某些藥品的生產(chǎn)不再具有商業(yè)意義，從而停止生產(chǎn)。

為了解決這一問題，國會必須采取重大步驟，重新整合國內(nèi)制藥供應鏈并加強國內(nèi)仿制藥生產(chǎn)。2024年，國會議員克勞迪婭·特尼(Claudia Tenney)提出了《生命攸關藥品生產(chǎn)長期生產(chǎn)激勵法案》(PILLS法案)，旨在通過稅收抵免激勵美國國內(nèi)仿制藥生產(chǎn)的戰(zhàn)略性回流，包括上游原材料如API，以及下游材料和服務如包裝和質(zhì)量檢測。

印度“世界藥房”的崛起：從中央到地方的大規(guī)模補貼制度

印度政府對本國仿制藥產(chǎn)業(yè)的大規(guī)模補貼政策，不僅促進了該行業(yè)的外包，也使美國對其仿制藥產(chǎn)生了過度依賴，這種依賴潛藏著風險。這些補貼在美國的反補貼調(diào)查中被確認為可采取反補貼措施的對象。根據(jù)美國國際貿(mào)易管理局的定義，外國政府提供的各種形式的財務援助，包括現(xiàn)金補助、稅收減免和非市場化貸款，均構成對某一行業(yè)的補貼。

印度的制藥企業(yè)普遍利用這些補貼計劃，而該行業(yè)也公開宣揚其獲得的政府支持。例如，印度SubsidyPro公司就曾詳細介紹了政府補貼如何極大地推動了制藥行業(yè)的發(fā)展，例如，北方邦政府報銷100%國內(nèi)專利申請的實際費用以及50%國際專利申請的實際費用，還報銷臨床試驗總支出的75%。

印度的補貼體系涵蓋了出口補貼、國內(nèi)補貼、稅收優(yōu)惠、貸款支持、原材料補貼及進口替代補貼等多種方式。美國商務部已在多個案件中確認這些補貼為可反補貼對象，并通過征收反補貼稅來平衡外國生產(chǎn)商獲得的補貼影響。

(一)印度的藥品出口補貼制度

印度政府通過多種計劃提供出口補貼，以支持和促進本國產(chǎn)品的出口。這些計劃涵蓋了關稅退還、資本貨物的進口減免、出口融資補貼、技術升級補貼等多個方面。以下是這些出口補貼政策的詳細說明：

(二)印度對制藥企業(yè)的國內(nèi)補貼政策

2019年1月，印度政府啟動了“印度制造”計劃，旨在通過公共采購政策扶持國內(nèi)制藥業(yè)。該政策規(guī)定，2019至2021年期間，政府采購的藥品至少要有80%的本土成分，之后逐年遞增至2023至2025年的90%。這一規(guī)定覆蓋了抗生素、維生素、止痛藥、抗糖尿病藥、心臟病藥和降壓藥等多種藥物。2021年1月，政策指南進行了修訂，將供應商分為三個等級：I類(80%以上本土成分)、II類(50%至80%本土成分)和非本土供應商(本土成分低于50%)，其中I類和II類供應商在政府采購中享有優(yōu)先權。這些規(guī)定適用于所有由印度政府資助的中央和地方政府采購項目。

然而，這種對本土成分的要求可能與世界貿(mào)易組織(WTO)的規(guī)定和美國的反補貼法律不符，因為進口替代在WTO規(guī)則下被視為禁止的補貼。以下是對印度具體補貼政策的概述：

印度總理莫迪經(jīng)常強調(diào)，增強藥品生產(chǎn)能力是印度成為“世界藥房”宏大計劃的一部分。得益于政府對仿制藥制造業(yè)的巨額補貼，印度的藥品出口確實有所增加。但彭博社的一份報告指出，盡管印度是仿制藥的主要供應國，其監(jiān)管監(jiān)督卻遠遠不夠。

印度的廣泛補貼制度使美國國內(nèi)仿制藥生產(chǎn)商在價格上難以與之競爭。2020年6月，美國商務部宣布對某些印度仿制藥征收高達437%的反傾銷稅，以應對在美國市場銷售價格低于其“正常價值”的情況。反傾銷稅的實施是對美國制造商請愿的直接回應，他們聲稱印度藥品制造商不公平地傾銷產(chǎn)品。2018年3月，美國國際貿(mào)易委員會發(fā)現(xiàn)，印度仿制藥在美國市場銷售對美國制藥業(yè)造成了實質(zhì)性損害。此外，印度仿制藥以低于公平市場價值的價格銷售，并且印度政府向制造商提供了大量補貼，使他們能夠以低于成本價在美國市場銷售。

美國食藥監(jiān)局的“失職”：助力印度藥企在美“大而不能倒”

(一)監(jiān)管部門的問責檢查“形同虛設”，企業(yè)違規(guī)行為持續(xù)增加

美國政府問責辦公室(GAO)近期報告指出，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在海外檢查項目上遇到了特別的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)阻礙了對外國制造商違規(guī)行為的有效問責。特別是，GAO批評了FDA在海外預先通知檢查的做法，這種做法引發(fā)了人們對于海外檢查能否與國內(nèi)檢查保持同等嚴格性的疑慮。

例如，在2014至2015年間，F(xiàn)DA在印度啟動了一個試點項目，該項目放棄了長期的預先通知檢查方式，轉而采用短期或無通知的突擊檢查方式，并且專門針對那些被認為存在較大問題的場所進行檢查。試點項目的反饋顯示，這種方法在揭露違規(guī)行為方面極為有效，包括偽造質(zhì)量記錄和在生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)鳥類侵入等嚴重問題。值得注意的是，在這一試點項目期間，F(xiàn)DA的“官方行動指示”(OAI)的發(fā)現(xiàn)率提高了近60%。

(譯者注：“官方行動指示”是FDA檢查分類中的一個，表示被檢查的設施在遵守適用法律和法規(guī)方面存在問題，需要官方介入以確保合規(guī)性。FDA會根據(jù)檢查結果和合規(guī)性評估，將檢查分為三個分類：無行動指示NAI、自愿行動指示VAI和官方行動指示OAI。其中OAI是三個分類中最為嚴重的一個，意味著監(jiān)管機構可能需要采取進一步的措施，如發(fā)出警告信、暫停藥品審批、進口警報，甚至可能通過司法部門采取法律行動。)

然而，這一試驗性的項目雖然揭示了在常規(guī)檢查之外可能發(fā)生的違規(guī)行為的廣泛性，但FDA最終還是結束了該項目，恢復了預先通知檢查的做法，甚至開始在海外設施進行虛擬檢查。

到了2021年，F(xiàn)DA承認遠程互動評估無法完全替代現(xiàn)場檢查，并在某些情況下，只有現(xiàn)場檢查才是合適的。FDA很清楚，預先通知或虛擬檢查在美國國內(nèi)藥品工廠是不夠的，也不會在制造商未達到基本安全標準時給予豁免。然而，F(xiàn)DA似乎對海外制造商采取了雙重標準，這種偏袒使得這些制造商能夠在未達到與美國國內(nèi)制藥廠相同標準的情況下向美國出口藥品。

這種監(jiān)管上的差異為印度藥品制造商提供了巨大的優(yōu)勢。FDA對外國制造商的明顯偏袒，無論其合規(guī)歷史如何，都使得這些制造商在未獲得類似許可的情況下向美國出口藥品。在過去一年中，F(xiàn)DA檢查人員在海外制造設施中發(fā)現(xiàn)了重大違規(guī)行為。2023年4月，彭博社的一篇報道記錄了印度仿制藥行業(yè)的增長風險，指出監(jiān)管監(jiān)督不足——僅在過去六個月內(nèi)，印度的仿制咳嗽糖漿導致數(shù)十名兒童死亡，眼藥水導致失明，化療藥物受到污染。

盡管FDA檢查人員發(fā)現(xiàn)印度設施的違規(guī)行為有所增加，但FDA在檢查外國設施方面仍面臨挑戰(zhàn)。2023年4月的FDA檢查數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)DA對海外實驗室的檢查數(shù)量，特別是印度的實驗室，已經(jīng)大幅減少。報告顯示，在2019財年，即全球疫情限制旅行之前，F(xiàn)DA檢查了近2500家海外制造商中的37%;而在2022年，F(xiàn)DA只檢查了約2800家中的6%。在印度，污染眼藥水的來源地，F(xiàn)DA在2022年僅檢查了3%的制造商，與2019年的45%相比大幅下降。

(二)監(jiān)管縱容下，印度制藥企業(yè)在美實現(xiàn)“野蠻擴張”

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在監(jiān)管外國藥品設施方面存在疏漏，這對美國患者的安全構成了嚴重影響。FDA曾允許多家在印度被禁的工廠向美國市場供應藥物，反映出FDA在藥品外包政策上的疏忽，忽視了提升國內(nèi)生產(chǎn)的需求，并對那些違反安全規(guī)定的外國制造商給予了通行證。

1.案例一：Aurobindo

Aurobindo Pharma，作為美國最大的仿制藥供應商，卻多次因不安全的生產(chǎn)實踐受到FDA的警告。去年，F(xiàn)DA對Aurobindo發(fā)出警告信，指出其在生產(chǎn)活性藥物成分時嚴重違反了CGMP規(guī)定。2019年，監(jiān)管機構曾警告Aurobindo多次未能糾正包括污染物超標和清潔程序不當在內(nèi)的安全問題。

就在FDA發(fā)出警告信的同一個月，Aurobindo的子公司Auromedics Pharma LLC因在注射用抗生素藥瓶中發(fā)現(xiàn)頭發(fā)而召回了相關產(chǎn)品。盡管存在多次違反FDA規(guī)定的行為和近期藥品召回事件，F(xiàn)DA還是批準了Aurobindo的另一家子公司Eugia Pharma Specialties Ltd生產(chǎn)和銷售用于治療某些癌癥的注射用硼替佐米的仿制藥。

盡管面臨多次警告和藥品召回，Aurobindo并未被列入FDA的進口警報名單，其產(chǎn)品也未受到額外檢測或尋找替代供應商的措施。相反，F(xiàn)DA繼續(xù)向Aurobindo授予多個“首個仿制藥”批準，這是一種給予首次獲批仿制藥的獨家銷售權。

2.案例二：Glenmark

2022年6月，F(xiàn)DA對印度Glenmark公司位于Baddi的工廠進行了檢查，并發(fā)現(xiàn)該工廠存在嚴重違反CGMP規(guī)定的行為，隨即發(fā)出了警告信，并將Glenmark列入了“進口警報66-40”和“官方行動指示”，這表明該工廠的生產(chǎn)條件令人擔憂，需要官方采取行動。根據(jù)FDA的規(guī)定，進口警報66-40意味著對不符合CGMP標準的公司藥品進行自動扣留，無需物理檢查。

盡管如此，F(xiàn)DA在2023年1月仍為Glenmark開了綠燈，允許其繼續(xù)從Baddi工廠向美國供應Atovaquone口服懸液，理由是出于醫(yī)療必需品和潛在藥物短缺的預期。Atovaquone是一種用于預防和治療肺孢子蟲肺炎(PCP)的藥品，這種嚴重的肺部感染需要借助Atovaquone來緩解癥狀。

Glenmark在安全問題和產(chǎn)品召回方面有著不良記錄。2022年11月，該公司因在印度果阿工廠的違規(guī)行為，包括批次失敗、實驗室控制和記錄保存問題，再次收到FDA的警告信。2019年，由于產(chǎn)品中可能含有致癌成分，Glenmark在印度的兩家工廠召回了以Zantac品牌銷售的雷尼替丁。

3.案例三：Lupin

Lupin，這家印度跨國制藥公司總部設在孟買，是全球收入最高的仿制藥企業(yè)之一，在美國處方藥市場排名第三。根據(jù)其2023財年的年報，Lupin在美國市場有42種產(chǎn)品位居銷售榜首，107種產(chǎn)品位列前三。其中，Lisinopril片劑——一種用于治療高血壓、降低心臟病發(fā)作后死亡風險的血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑——在美國市場上由Lupin占據(jù)了80%以上的份額，這一點根據(jù)提供給國會的數(shù)據(jù)可見。

然而，去年9月，F(xiàn)DA對Lupin在印度Tarapur的生產(chǎn)基地進行檢查后，發(fā)出警告信，指出其在活性藥物成分(API)生產(chǎn)中的嚴重CGMP違規(guī)行為，導致其API被認為是摻假品。這并非Lupin首次受到此類指責，2019年FDA對Lupin位于Mandideep的工廠發(fā)出了類似的警告信。2017年11月，F(xiàn)DA在檢查了Lupin位于果阿的工廠后，也發(fā)出了警告信，強調(diào)了產(chǎn)品測試中存在的重大問題，這導致FDA要求Lupin重新測試已在美國市場銷售的多批次藥品。

Lupin的產(chǎn)品問題已導致多次召回。2020年，因發(fā)現(xiàn)外來片劑，Lupin召回了近12000瓶Lisinopril。2022年12月，又因“雜質(zhì)/降解規(guī)格不合格”，Lupin從美國市場召回了超過16000瓶用于治療結核病的Rifampin藥物。這一連串的事件凸顯了Lupin在確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全方面的挑戰(zhàn)。

4.其他案例：Wintac、Emcure Pharmaceuticals、Intas Pharmaceuticals、Cipla與Dr. Reddy’s Laboratories

新澤西州的薩默塞特制藥公司分部溫塔克(Wintac)，專注于重癥和新冠藥物的生產(chǎn)。2020年，因班加羅爾工廠在無菌操作中發(fā)現(xiàn)細菌污染，溫塔克收到FDA警告信。盡管2019年已因同樣問題受警告，薩默塞特的銷售額仍在2019至2021年間翻倍。

印度Emcure Pharmaceuticals自2015年起多次遭FDA警告，2015年其Hinjawadi工廠因檢測造假被禁進口。2019年，旗下Heritage Pharmaceuticals因操縱藥品價格支付超700萬美元罰款。

印度Intas Pharmaceuticals近期在FDA檢查中被發(fā)現(xiàn)“系統(tǒng)性失誤”，檢查人員在古吉拉特邦工廠發(fā)現(xiàn)撕毀的文件和濕漉漉的CGMP文件，這些文件與美國市場產(chǎn)品相關。

2023年，印度Cipla公司Pithampur工廠因質(zhì)量和數(shù)據(jù)問題遭FDA警告，該廠在2020至2022年間收到超3000宗投訴，且未研究停電對藥品的影響。

印度Dr. Reddy’s Laboratories生產(chǎn)的他克莫司對心臟移植患者至關重要。2021年研究顯示，該公司產(chǎn)品溶解速度過快，可能對患者構成風險。2023年，Dr. Reddy’s因混入錯誤劑量膠囊而召回超4000瓶他克莫司，2024年1月再次因外來片劑問題召回超8000瓶。

(三)時至今日，印度制藥在美已“大而不能倒”

印度藥品制造商歷史上收到了不少FDA的警告信。2015年，F(xiàn)DA發(fā)出的警告信有一半是針對印度公司。到了2022年，F(xiàn)DA發(fā)出的31份483表單中，有15份發(fā)給了印度制造商。盡管FDA的檢查揭示了印度制造基地的系統(tǒng)性問題，這些工廠在為美國市場生產(chǎn)藥品方面卻鮮有限制。

外國制造商對美國市場的控制力不斷增強，引發(fā)了這些公司是否因規(guī)模龐大而難以監(jiān)管的疑問。盡管存在違規(guī)行為，F(xiàn)DA并未采取措施從國內(nèi)渠道采購關鍵藥品。FDA在批準外國制造商的產(chǎn)品時，似乎更傾向于批準那些在國內(nèi)市場短缺時能供應產(chǎn)品的國外公司，哪怕這些公司尚未接受最新檢查或已收到警告。例如，F(xiàn)DA批準了中國的普利制藥生產(chǎn)的碘帕醇，這是一種用于緩解對比劑短缺的對比染料。盡管該公司自2019年9月以來未受檢查，F(xiàn)DA仍批準其產(chǎn)品進口。

另一個案例是Nelarabine，一種治療兒童T細胞急性淋巴細胞白血病和T細胞淋巴母細胞淋巴瘤的關鍵藥物。根據(jù)FDA提交給國會的報告，目前只有三家API供應商獲批在美國市場銷售，其中兩家在印度。盡管德國的設施通過了審計，但尚無美國制造商獲批使用德國API生產(chǎn)Nelarabine的仿制藥。2021年10月，盡管印度Zydus Cadila公司在2019年因CGMP違規(guī)收到FDA警告信，F(xiàn)DA仍批準其向美國市場銷售Nelarabine。

警告信中指出Zydus Cadila未能適當清潔、維護設備，導致可能影響藥品安全性和質(zhì)量的故障或污染。信中明確表示，直到Zydus Cadila完全糾正違規(guī)行為并符合CGMP要求，F(xiàn)DA可能會拒絕其新藥申請或補充申請。

中國對美醫(yī)療供應鏈的影響：關鍵醫(yī)療設備與耗材

美國除了面臨藥品短缺問題外，對外國制造商的依賴還擴展到了關鍵醫(yī)療設備，尤其是注射器和針頭。近24個月內(nèi)，美國三大注射器和針頭生產(chǎn)商中有兩家關閉了本土工廠，轉而完全從中國采購產(chǎn)品。

美國每天使用的注射器數(shù)量大約為一千萬支，注射器或針頭參與的醫(yī)療程序約占三分之二。根據(jù)德國墨卡托中國研究所(MERICS)的報告，中國已成為注射器和針頭的主要供應國，得益于國內(nèi)政策的支持，使其能夠與美國制造商競爭。2023年，中國對美國的注射器出口量增加了51%。2023年11月，F(xiàn)DA對中國制造的注射器發(fā)出了安全警告。

盡管如此，F(xiàn)DA對中國工廠的監(jiān)管和檢查卻顯得不足。FDA的在線數(shù)據(jù)庫顯示，最后一次檢查中國的注射器制造設施是在2018年。2022年，F(xiàn)DA沒有檢查任何中國的醫(yī)療設備工廠，而在美國本土檢查了1706家設施。考慮到FDA在監(jiān)管中國和印度仿制藥制造商方面的不足，立法者應對FDA是否能保證中國醫(yī)療設備制造商為美國市場生產(chǎn)安全產(chǎn)品持懷疑態(tài)度。

立法者和監(jiān)管者需制定政策，確保美國注射器設備制造商能與中國競爭對手公平競爭。美國政府曾對中國商品征收301關稅，并實施嚴格的進口控制和質(zhì)量監(jiān)管。據(jù)悉，拜登政府正考慮對中國醫(yī)療設備征收關稅。與此同時，印度和巴西等國已采取措施保護本國醫(yī)療技術產(chǎn)業(yè)。巴西自2009年起對中國注射器和針頭征收140.9%的關稅，僅在新冠疫情期間短暫暫停。印度通過“印度制造”計劃積極推動國內(nèi)醫(yī)療設備生產(chǎn)，政府采取了多項政策工具和補貼，如“國家醫(yī)療設備政策”和“生產(chǎn)掛鉤激勵措施”。

仿制藥市場的激烈價格競爭已導致美國將生產(chǎn)外包至中國，醫(yī)療設備行業(yè)也面臨同樣的壓力，導致美國僅剩一家主要的注射器和針頭生產(chǎn)商。

立法、監(jiān)管和反制：美國亟需出臺一套“組合拳”

解決美國藥品短缺危機沒有靈丹妙藥，但通過實施一系列綜合政策，可以顯著應對藥品短缺問題，預防醫(yī)療設備行業(yè)的危機，并減少對外國供應鏈和制造商的依賴。國會中有越來越多的兩黨共識認為，美國需要啟動重大努力，以重建國內(nèi)必需藥品的生產(chǎn)，并改革FDA，以確保對反復違反安全規(guī)定的外國藥品制造商進行有效監(jiān)管。

(一)立法：醞釀中的“PILLS法案”

參議院多數(shù)黨領袖舒默(Chuck Schumer)提出了計劃，旨在“修復國家藥品供應鏈并防止未來的危機”，并明確表示需要通過立法解決美國仿制藥市場的系統(tǒng)性問題。在立法方面，國會女議員特尼的《生命攸關藥品生產(chǎn)長期生產(chǎn)激勵法案》(“PILLS法案”)被認為是最佳解決方案。

該法案將通過國內(nèi)生產(chǎn)稅收抵免、國內(nèi)內(nèi)容獎金稅收抵免和投資稅收抵免，激勵美國仿制藥的戰(zhàn)略回流。PILLS法案為活性成分和成品藥物制造商提供35%的生產(chǎn)稅收抵免，為所有其他組件提供30%的稅收抵免，并為藥品成分材料中的國內(nèi)內(nèi)容比例提供額外的國內(nèi)內(nèi)容獎金稅收抵免。此外，該法案還提供可選的投資稅收抵免，以支持新生產(chǎn)能力的建設，特別是對于資本成本高昂的抗生素生產(chǎn)商。

(二)監(jiān)管：落實現(xiàn)場檢查和數(shù)據(jù)收集

外國藥品制造商長期以來規(guī)避了FDA的大部分監(jiān)管，因為FDA在國外沒有法定檢查權力，檢查能力受到外國國家和公司提供的訪問水平限制。FDA的監(jiān)管不均衡為中國和印度制造商創(chuàng)造了一個數(shù)十億美元的監(jiān)管漏洞，削弱了FDA保護美國人民的能力。這激勵了公司將生產(chǎn)轉移到FDA監(jiān)管力度較小的國家，從而降低了藥品供應鏈的韌性，增加了美國人接觸不合格和危險藥品的風險。FDA專員卡利夫表示，某些國家直到今年一月才允許現(xiàn)場工廠檢查，F(xiàn)DA面臨獲取藥品質(zhì)量透明信息的嚴重挑戰(zhàn)。

為了應對這一挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA必須加強對印度藥品工廠的現(xiàn)場檢查，測試供應給美國患者的藥品，并堅決要求安全的制造設施作為在美國市場銷售的條件。目前，F(xiàn)DA未對進口藥品進行測試，也未檢查外國制造商的生產(chǎn)設施。我們建議FDA采取措施，增加對外國藥品的監(jiān)管力度，確保藥品質(zhì)量，并對外國制造商實施嚴格的檢查和測試。

(三)反制：出臺針對性的“貿(mào)易救濟”政策

美國政府需要采取有效的貿(mào)易救濟措施，以保護國內(nèi)制造商免受外國政府和制造商的掠奪性政策。印度通過大規(guī)模補貼扭曲市場條件，壓低美國生產(chǎn)商的價格，商務部已經(jīng)認定這些補貼是可反補的。美國政府應利用現(xiàn)有的貿(mào)易救濟措施，如第232條關稅和配額，逐步對FDA必要藥品列表中的藥品施加關稅，促進國內(nèi)投資。此外，第301條關稅應擴大到包括關鍵的仿制藥和醫(yī)療設備，如注射器和針頭，反擊外國政府的不公平貿(mào)易行為。這樣可以防止外國公司通過低于成本的價格銷售藥品并迅速提高價格，從而保護國內(nèi)制造商并降低總體醫(yī)療保健成本。

總之，美國曾經(jīng)在制藥制造領域領先全球，通過適當?shù)恼?、激勵措施和監(jiān)管改革，美國有望再次成為這一關鍵行業(yè)的領導者。

本文為文化縱橫新媒體原創(chuàng)編譯系列“美國之變的想象與真實”之十九，編譯自《美國事務》(American Affairs)，原題為《外國政府補貼與國內(nèi)監(jiān)管失誤：美國“藥荒”的根源與對策》(Foreign Government Subsidies and FDA Regulatory Failures Are Causing Drug Shortages in the United States: Here’s How to Fix It)，僅代表作者觀點，供讀者參考。