【導讀】2023年10月9日，重慶智飛生物發(fā)布公告，與葛蘭素史克生物簽署《獨家經(jīng)銷和聯(lián)合推廣協(xié)議》，拿下帶狀皰疹疫苗的獨家代理權，未來三年采購金額合計可超206億元。近年來，人們越來越認識到制藥業(yè)尤其是生物制藥業(yè)的重要性。中國如何在未來的生物制藥市場中占據(jù)一席之地，成為各界高度關注的議題。除了借鑒美歐領先經(jīng)驗，一些教訓或許更具參考價值。本文從日本制藥業(yè)興衰入手，系統(tǒng)分析其落后于世界的七大原因，為我們理解相關問題提供參考。

1945-1990年前后，全球制藥業(yè)處于化學時代，日本曾因正確政策選擇而推動制藥行業(yè)發(fā)展，一度成為全球主要競爭者。所謂的正確政策，一方面是包容的醫(yī)療保險報銷政策，一方面是對國內(nèi)制藥業(yè)的強勢保護和積極推動。然而，1990年以后，日本改變對醫(yī)療保險和制藥行業(yè)的態(tài)度，導致整個產(chǎn)業(yè)未跟上制藥業(yè)進入生物時代的重大變化，以致創(chuàng)新力下滑，失去競爭機會。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

生物制藥需要前沿科研和產(chǎn)業(yè)共同發(fā)展，需要大量科研投入，也需要科研向生產(chǎn)的迅速轉化。高投入風險要求高回報，而過高藥價又會削減藥物創(chuàng)新的社會效果；競爭需要速度，但審批不夠嚴格又會帶來市場安全風險。各項因素需要相互平衡，一國政策、科研、產(chǎn)業(yè)界如何相互合作，共同打造優(yōu)秀的生物制藥產(chǎn)業(yè)，又讓制藥業(yè)的發(fā)展真正惠及社會，是各國都需要繼續(xù)思考的課題。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

本文為文化縱橫新媒體原創(chuàng)編譯“關鍵產(chǎn)業(yè)與關鍵資源之變”之四，編譯自ITIF網(wǎng)站的《日本如何揮霍了生物制藥競爭力：伊戈爾警示故事》（How Japan Squandered Its Biopharmaceutical Competitiveness: A Cautionary Tale），僅代表作者觀點，供諸君參考。‍‍‍‍‍‍

日本如何揮霍了生物制藥競爭力：

一個警示故事

引言

世界領先的生物制藥產(chǎn)業(yè)是國寶。因為它在生產(chǎn)救命藥物的同時，還是個高附加值行業(yè)，能支撐大量高薪工作、強勁經(jīng)濟產(chǎn)出和稅收，以及高水平出口。一個國家想在生命科學領域保持領導地位，就要不斷更新政策，維護良好環(huán)境，使國內(nèi)生物制藥產(chǎn)業(yè)在競爭激烈的全球競爭中持續(xù)蓬勃發(fā)展。

過去四十年間，美國從歐盟和日本手中奪得行業(yè)領導地位，這有賴于美國強有力的公共政策，良好的企業(yè)經(jīng)營環(huán)境，以及歐、日地區(qū)政策選擇不佳。以日本為例，基礎科學研究投資步履蹣跚，監(jiān)管體系發(fā)展緩慢，產(chǎn)學研關系薄弱，這些阻礙了日本工業(yè)界將生物制藥創(chuàng)新的核心學科從化學轉向生物學。而過去幾十年間，小分子轉向大分子，是生物醫(yī)藥界最重要的變化。

如果美國想要維持現(xiàn)有的領先地位，就必須吸取日本的教訓。

日本（生物）制藥產(chǎn)業(yè)演變 

（一）復蘇至頂峰：1945-1990 

日本的制藥業(yè)在第二次世界大戰(zhàn)中遭到重創(chuàng)，又在戰(zhàn)后，與電子、汽車等其他重要消費行業(yè)一起，迅速復蘇。到1963年，日本已成為美國之后，世界第二大藥品生產(chǎn)國；到20世紀70年代中期， 不考慮規(guī)模和銷售能力，大多數(shù)日本公司的藥物研發(fā)能力趕上了外國公司。到1982年，日本成為世界第二大藥物研發(fā)（R&D）投資國，僅次于美國。

加州大學伯克利分校教授邁克爾·賴希（Michael Reich）認為，日本制藥業(yè)在戰(zhàn)后的成功并不像汽車、消費電子和機床等行業(yè)那樣，是由通商產(chǎn)業(yè)?。∕ITI，日本這一部門以出口為導向，制定過長期戰(zhàn)略規(guī)劃，幫助日本發(fā)展出許多具有國際競爭力的產(chǎn)業(yè)）的精英官僚推動的。而賴希通過政治經(jīng)濟學分析，提出日本的制藥業(yè)是“在有高度監(jiān)管的市場中培育和發(fā)展的，日本的衛(wèi)生政策就是隱蔽的產(chǎn)業(yè)政策”。20世紀80年代，日本實施了五項關鍵政策：藥品審批、健康保險、醫(yī)生配藥、按服務收費報銷，藥品定價， “共同為日本制藥業(yè)創(chuàng)造了一個黃金時代”。此前，日本在20世紀60年代引入的全民醫(yī)療保健系統(tǒng)，承諾為公民提供世界一流的醫(yī)療保健，則“為制造商提供了可預期的市場和收益”。

這些政策的效果包括：將外國公司排除在日本市場之外，而日本公司使用外國產(chǎn)品無需臨床試驗即可獲批，并以可觀的利潤在國內(nèi)銷售；減少了對醫(yī)療保健的限制，促進國內(nèi)藥品市場擴大；醫(yī)生自由配藥，可以選擇利潤相對較高的產(chǎn)品，開出的處方在報銷流程上幾乎無障礙，幫助增加了藥品消費。從本質(zhì)上講，日本的慷慨報銷，為擴大日本藥品市場、提高醫(yī)生和生產(chǎn)者的經(jīng)濟收入，提供了強大動力。

創(chuàng)新方面，日本的制藥業(yè)在20世紀80年代達到頂峰。年代初期，日本制藥公司開始追平歐洲競爭對手。1980年至1984年，全球主要新藥中，日本研發(fā)占比16%，而德國占15%、瑞士占13%。十年間，日本發(fā)現(xiàn)的新化學單體（NCE）達到130個，占該時期全球發(fā)現(xiàn)的29%，幾乎全部是新藥。同時，日本NCE產(chǎn)值占GDP比重高于美國。

表1：全球新化學單體發(fā)現(xiàn)分布（按國家）。橫向為種類和全球占比，縱向為國家，按順序為：美國、法國、德國、日本、瑞士、英國。

（二）地位失落：1990年至今  

然而，頂峰過后，日本制藥業(yè)開始逐漸下滑。這點在創(chuàng)新藥數(shù)量的全球比例、研發(fā)投資水平、藥品和相關研究發(fā)表、專利，全球行業(yè)增量份額等方面，都有所體現(xiàn)。

1.創(chuàng)新藥

從20世紀90年代開始，二十年間日本NCE的全球份額下降到9%，數(shù)量上與80年代相比，也非常少。2009年到2018年，這一數(shù)據(jù)變?yōu)?1%（50比436）。2011年到2020年，日本NCE只有美國食品和藥物管理局（FDA）批準量的7%。

2.研究與開發(fā) 

藥品研發(fā)方面，1987年，美國公司的藥品研發(fā)投資總額，按當前購買力平價（PPP）計算為41億美元，日本為19億美元。但計算投資占GDP的比重，日本的數(shù)據(jù)要高于美國（0.055% 對0.046%）。隨后二十年中，兩國研發(fā)投資差距逐步擴大。到2018年，美國制藥公司的研發(fā)投資是日本公司的5.5倍（745億美元對135億美元）。在全球藥品研發(fā)投資占比中，日本從1987年的14.1%下降到2018年的7.3%，而美國從30%增加到40%（見圖1）。 

圖1：制藥行業(yè)研發(fā)支出，（1987-2018，按當前購買力平價）。圖中橙色為美國，藍色為日本，柱狀圖是金額、對應左軸，虛線為占比、對應右軸。

3.科研發(fā)表和專利 

投資下降，導致日本生物學和生物醫(yī)學的成果發(fā)表，生物技術和生物制藥的專利申請，產(chǎn)出雙雙下降。2000年到2018年，日本研究人員發(fā)表的科研成果下降了16.5%，從14379篇下降到12001篇。而美國的數(shù)據(jù)增加了約10%（見圖2）。 

圖2：美國和日本生物學、生物醫(yī)學成果發(fā)表量（2000-2018，單位為篇數(shù)）。圖中藍色為美國，橙色為日本。

發(fā)表下降進而導致專利申請減少。從2000年到2015年，根據(jù)《專利合作條約》（PCT）提交的日本三元生物合成物（譯注：指利用生物技術，將三種或以上物種的基因合成為一種物質(zhì)進行表達的技術）和藥品專利申請數(shù)量下降了7%（見圖3）。 

圖3：最先發(fā)表、申請專利的三元生物合成物和藥品專利申請數(shù)量（2000-2015年）。圖中藍、橙、紅、灰色分別代表：美國、歐洲、日本、其他國家總和。

從1980年代初開始，生命科學創(chuàng)新的基礎逐漸從化學制藥轉向生物技術只要，美國和日本生物技術專利申請數(shù)量出現(xiàn)巨大差距。1984年以前，兩國生物技術專利申請數(shù)都不到200件，但到1999年，美國的申請數(shù)達到日本的10倍（5514件對521件，見圖4）。

圖4：生物技術專利申請數(shù)量（1981-2018）。圖中藍色為美國，橙色為日本。

4.制藥業(yè)增量

以上因素影響下，1995年到2018年，全球制藥業(yè)增量中，日本占據(jù)份額下降了70%（見圖5）。以2015年的美元PPP計算，日本制藥行業(yè)增量從1995年的616億美元下降到了2018年的365億美元，跌幅近41%。

圖5：制藥行業(yè)的增加量（1995-2018，以2015年美元PPP計算）。圖中深藍、淺藍、橙色、灰色，分別代表歐洲、美國、日本、其他國家總和，橙色點虛線為日本在全球增量中的比重。

日本為何會失去（生物）制藥產(chǎn)業(yè)競爭力？

影響日本（生物）制藥產(chǎn)業(yè)的因素很多，但其中最重要的，是日本從20世紀80年代啟動的嚴格藥品價格控制。其他因素包括：日本政府對生物科研投資緩慢；國際化和規(guī)?；默F(xiàn)實挑戰(zhàn)；產(chǎn)、學、研聯(lián)系薄弱，這尤其抑制了日本的轉型能力；創(chuàng)業(yè)和新人才發(fā)展環(huán)境不佳，以及監(jiān)管審批系統(tǒng)僵化。

（一）過度價格控制：始于20世紀80年代

有限的日本藥品價格控制是日本制藥業(yè)增長的關鍵驅動力。英國衛(wèi)生經(jīng)濟辦公室（UK Office of Health Economics）1982年的一項研究指出：日本的藥品價格明顯高于瑞士、西德、英國、意大利和法國（見圖8）。分析師羅伯特·周（Robert Chew）提出解釋：日本的藥品價格水平既反映了日元的強勢，也反映了日本一貫支持其本土產(chǎn)業(yè)，以加強其全球競爭力的事實。同時，日本慷慨的報銷率是產(chǎn)業(yè)的間接支持機制。日本在許多先進技術上都采取了類似的策略，允許企業(yè)賺取足夠利潤，并持續(xù)地將更多資金投入到研發(fā)和先進生產(chǎn)技術中。這可能是對日本民眾增加了“稅收”，但也幫助了日本的先進產(chǎn)業(yè)繁榮發(fā)展，贏得了全球市場份額。 

圖8：1982年6國藥品價格指數(shù)比較（日本=100）。橫向從左到右為：法國、意大利、英國、瑞士、西德、日本。

但隨著日本開始實行藥品價格控制，一切開始變化。1981年，日本調(diào)控藥品價格全面降低18.6%，由此開啟了兩年一次的降價過程。1982年，日本終止了對老年人的免費醫(yī)療保險。這兩項政策結合，讓日本藥品產(chǎn)量年均增長率從20世紀70年代的5.2%降至80年代的3.8%。而梅村真希（Maki Umemura，現(xiàn)為卡迪夫大學商學院教授）的研究說明：兩年一次的降價對日本藥企的投資研發(fā)動力產(chǎn)生了嚴重影響。因為該策略同時限制了生物制藥創(chuàng)新的潛在利潤和藥企的實際收入，同時降低了研發(fā)動力和研發(fā)能力。僅在1981年至1991年間，日本的藥品價格就降低了67.9%（見圖9）。

梅村表示：專利保護期內(nèi)，無論創(chuàng)新價值如何，藥品價格都要定期統(tǒng)一修訂。這激勵日本藥企推出一系列產(chǎn)品壽命短、創(chuàng)新價值低的新藥，以快速收回研發(fā)成本，而非投資更有實質(zhì)性創(chuàng)新的項目。最終，政策阻礙了日本藥企推出突破性藥物，而突破性藥物在海外更具競爭力。

日本的藥品價格管控政策持續(xù)了幾十年，很大程度上剝奪了藥企投資未來幾代創(chuàng)新藥物研發(fā)所需的利潤。隨著日本NCE數(shù)量不斷下降，這一觀點開始引起共鳴。

圖9：20世紀80年代到21世紀10年代，日本藥品降價的影響。藍色是日本NCE在全球占比，對應左軸；橙色是價格指數(shù)，對應右軸（以20世紀80年代的價格為100）。

（二）調(diào)整藥品價格控制：21世紀10年代

認識到問題所在后，日本于2010年推出了名為維持溢價（PMP）系統(tǒng)的，嘗試為創(chuàng)新者創(chuàng)造穩(wěn)定可靠的定價環(huán)境。PMP一定程度上保證了藥企收益得到滿足，生物學研究產(chǎn)品得到相應的價值評估，日本民眾也可以及時獲得與美國相同的藥品。定量研究認為制度運作良好，應該繼續(xù)下去，以鼓勵日本的制藥公司進行更多臨床試驗，提供更多創(chuàng)新藥物。

然而緊接著，PMP支持創(chuàng)新的范圍和力度開始大幅減弱。2017年12月，日本厚生省進行改革，大幅減少了PMP認定為“創(chuàng)新”的專利藥品數(shù)量；2018年，日本政府還降低了幾種領先創(chuàng)新藥物的價格；2021年4月，政府宣布，醫(yī)保報銷價格與批發(fā)價格（醫(yī)院、診所和零售藥店的購買價）之間差異超過5%的所有藥品實行年度降價。據(jù)估計，2020年，被降價藥品將占市場現(xiàn)有種類的69%（其中59%是專利藥）；到2021年，降價導致社會藥品支出減少少31億美元。過去幾年中，日本還實施了其他50多種藥品降價政策。

換言之，日本的藥品定價環(huán)境經(jīng)歷了一個有所改善又不斷惡化的過程。2010年到2017年，日本的生物制藥產(chǎn)業(yè)從1150億美元增至1320億美元，但2017年以后，又收縮了10%（見圖10）。而2009年到2015年，行業(yè)22%的增長率超過了全球平均水平（16%），臨床試驗階段的新藥數(shù)量顯著上升。同期復合年增長率（CAGR）達到8%，超過了美國的5%，又在2016年后放緩至3%。

圖10：2006-2020年日本生物制藥產(chǎn)業(yè)銷售額，單位為億美元。

圖11：日本、中國和美國臨床試驗階段藥物數(shù)量。藍色、灰色、橙色分別為2009、2016和2020年。

日本藥企推出藥物的動力較低，主要原因包括：對臨床試驗的獨特監(jiān)管要求，新藥價格管控，和定期降價政策。因此，日本要想在創(chuàng)新藥物方面更具國際競爭力，就需要建立一個定價體系，推動藥企充分投資。但是，日本政府管控價格和激勵創(chuàng)新之間的制度在不斷對抗，而價格管控也不是日本生物制藥創(chuàng)新不足的唯一原因。

（三）政府研發(fā)投入和政策激勵動作緩慢

日本政府一直在為生物技術研究提供資金。但隨著時間推移，政府投入停滯不前，無論是絕對數(shù)額，還是GDP占比，都從未達到過美國等競爭對手的水平。梅村指出：20世紀80年代，科技廳、通產(chǎn)省和農(nóng)林水產(chǎn)省等政府機構為生物技術研究項目提供資金，但僅達到美國政府投資的十分之一。日本醫(yī)藥研發(fā)資助占所有政府研發(fā)資助比例，1998年為2.6%，至2020年，小幅增加到4%。而美國則是從12%增加到27%。（見圖15）。 

圖15：政府醫(yī)藥資助投入（占GDP比重）。藍色為美國，橙色為日本，對應左軸；灰色是美國比日本比例，對應右軸。

基因組學、組合化學和高通量篩選等研究的能力有限，導致了日本藥企的進一步劣勢。而這一趨勢仍在繼續(xù)：雖然日本在20世紀90年代后期增加了研發(fā)支持，但研究表明，日本的生物科研支持在全球范圍一直處于中等水平，在34個經(jīng)合組織成員和金磚國家中排第17位。

（四）國際化和規(guī)?；魬?zhàn)

日本的制藥業(yè)非常特殊，因為日本的汽車、電子產(chǎn)品、信息技術等許多高科技行業(yè)，都成功實現(xiàn)全球化，達到了全球規(guī)模，制藥業(yè)卻幾乎從未成功。日本企業(yè)的國際化并不是自然而然的，日本制藥業(yè)就不像德國那樣，一開始就瞄準了全球市場，而是一直關注國內(nèi)。這也是日本制藥業(yè)的一貫特征。從1955年到1985年，日本藥品出口量一直只占全部產(chǎn)量的約3%。到2019年，這一比例也僅增長到11%，價值67億美元。

除了歷史原因，日本藥品出口水平低的另外四個因素：一，日本衛(wèi)生政策在20世紀60年代70年代制造了強大動力，使得國內(nèi)藥品市場迅速擴張，降低了企業(yè)尋求海外市場的動力。二，日本戰(zhàn)后產(chǎn)業(yè)政策保護了國內(nèi)企業(yè)，使其從汽車到制藥的諸多行業(yè)沒有受到外國競爭對手的壓力。直到1975年，外國制藥公司都不能在日本設立全資子公司。第三，日本企業(yè)缺乏具有國際競爭力的處方藥物。第四，特殊監(jiān)管政策阻礙了日本的出口。

這就是日本制藥領域的 “加拉帕戈斯島綜合癥”（譯注：日本商業(yè)用于，指某種產(chǎn)品專注單一市場，獨自進行“最適化”后，喪失了與外部市場進行交互的能力，面對外來的強競爭力產(chǎn)品時，更容易被淘汰。名稱源于加拉帕戈斯島上生物種群獨立進化導致的物種隔離。）它在20世紀初還導致了日本的電信和手機運營行業(yè)發(fā)展緩慢。獨特的技術標準和市場準入等政策，可以保護國內(nèi)企業(yè)，也消除了國際市場的誘惑，因此只有國內(nèi)市場完全保持，企業(yè)才能繼續(xù)蓬勃發(fā)展。

這種效應對日本制藥產(chǎn)業(yè)形成了負面影響。尤其是20世紀90年代后，藥物發(fā)現(xiàn)的成本飆升，企業(yè)需要通過進入全球市場來實現(xiàn)規(guī)模化，獲得所需的收入。2000年，1123家日本藥企中，只有245家在向海外擴張。這加劇了日本制藥業(yè)的衰落。1999年，日本NCE中只有八分之一由國際化藥企推出，在歐洲和美國，這一比例約為三分之一。

麥肯錫在2018年的一份報告中指出：日本制藥業(yè)在國際化上的不成功一直延續(xù)到今天。日本藥企在現(xiàn)代化和盈利能力上，一直都不如歐洲同行，它們必須克服內(nèi)部對變革的巨大阻力日本的教訓說明：國際化，特別是藥品出口，對于保持競爭力至關重要。

（五）產(chǎn)學聯(lián)系薄弱

日本產(chǎn)學聯(lián)動的薄弱，在幾十年間抑制了生物醫(yī)學創(chuàng)新。日本大學、研究機構和私營部門之間的合作有限。武田制藥的藤本敏夫（Toshio Fujimoto）表示：在日本，跨部門（學術界、產(chǎn)業(yè)界、公共部門、風險投資行業(yè)之間）調(diào)整職業(yè)的機會非常少。政府對生物醫(yī)學研究的資助不足，轉化研究能力不足，大學與風險投資界的聯(lián)系薄弱，都是這一結果的原因。經(jīng)合組織的一份報告中指出：日本的創(chuàng)新體系以大公司的“內(nèi)部開發(fā)”為主，與美國的網(wǎng)絡型創(chuàng)新體系明顯不同。這種聯(lián)系薄弱的表現(xiàn)包括：企業(yè)和大學研究人員之間流動性低，初創(chuàng)企業(yè)缺少風險投資，大學更愿意關注基礎研究而對產(chǎn)學合作不熱心，以及企業(yè)高度重視內(nèi)部開發(fā)而忽視聯(lián)盟戰(zhàn)略。

在日本，每位學者從產(chǎn)業(yè)界獲得的平均研發(fā)資助僅為5125美元，而在德國和韓國，能達到3萬美元。（見圖16）。日本大學獲得的企業(yè)研發(fā)投資也非常少，2019年的數(shù)據(jù)中，僅占大學研發(fā)資金的2.8%，韓國和德國的數(shù)據(jù)則是14.3%和13.6%（見圖17）。

圖16：2019年產(chǎn)業(yè)對學界的研發(fā)資助（每位學者平均）。從做到右依次為：德國、韓國、瑞士、中國、荷蘭、比利時、加拿大、美國、臺灣、奧地利、一色李、意大利、瑞典、新加坡、捷克、澳大利亞、西班牙、智利、法國、日本。

圖17：1995至2019年，企業(yè)資助大學研發(fā)費用占大學研發(fā)資金總額比重。從上到下依次是：日本、瑞典、愛爾蘭、捷克、新加坡、英國、新西蘭、拉脫維亞、澳大利亞、羅馬尼亞、美國、西班牙、意大利、以色列、希臘、愛沙尼亞、加拿大、荷蘭、斯洛文尼亞、比利時、德國、韓國、俄羅斯。

在20世紀初，制藥業(yè)創(chuàng)新越來越以生物技術為基礎的情況下，這種聯(lián)系不足嚴重影響了行業(yè)創(chuàng)新。日本企業(yè)很想跟上全球同行的步伐，但效果有限。因為在日本，研發(fā)主要由學術實驗室進行，對行業(yè)環(huán)境變化的反應不如企業(yè)迅速。

日本也認識到了這一問題，并嘗試做出改變。1998年，《促進大學-產(chǎn)業(yè)技術轉讓法》（Promotion of University-Industry Technology Transfer）支持在大學和其他公共研究機構設立技術許可辦公室。次年，日本頒布《拜杜法案》（Bayh-Dole Act），允許大學獲得來自美國的研究資助，并為成果申請知識產(chǎn)權。2000年，《工業(yè)技術強化法》（Industrial Technology Enhancement Act）允許大學教職員工成為公司官員。2004年，日本國立大學獲得了法人地位，獲得了更大的自主權，可以通過行業(yè)合作和創(chuàng)業(yè)創(chuàng)造收入。

這些立法刺激了研究到產(chǎn)品的轉化。到2016年，日本的大學、研究機構和技術許可辦公室聘請了約1000名技術轉讓、聯(lián)合研究和風險投資方面的專家，當年就有6000多件專利申請和近3000份許可協(xié)議。過去十年間，日本大學的特許使用費收入增加了兩倍。

2021年11月，日本設立了880億美元的“大學基金”，向研究型大學提供公共資金，以加強研發(fā)并促進向商業(yè)部門進行技術轉讓。

但是，更重要的制度、組織和文化問題，還在阻礙產(chǎn)學交流。東京大學化學家、價值50億美元的生物技術初創(chuàng)公司PeptiDream聯(lián)合創(chuàng)始人菅義偉（Hiroaki Suga）解釋說：教授們的老式觀點是很嚴重的問題，他們認為商業(yè)化會玷污研究工作，工業(yè)應用領域的研究人員得到的尊重要比基礎科學研究人員少很多。

（六）生物產(chǎn)業(yè)內(nèi)創(chuàng)業(yè)和合作停滯不前 

日本創(chuàng)業(yè)和冒險上文化不足，無論廣泛的經(jīng)濟領域，還是在生命科學研究領域。

創(chuàng)新型初創(chuàng)企業(yè)是美國生物技術生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，是技術、新物質(zhì)和專業(yè)知識的關鍵來源。在美國，生物制藥企業(yè)中66%是初創(chuàng)企業(yè)；這些初創(chuàng)企業(yè)中，90%未盈利，卻貢獻了美國III期臨床試驗的藥物的70%。在化學制藥時代，大公司可以產(chǎn)生大部分創(chuàng)新。但事實證明，日本的創(chuàng)新體系并不適合生物技術時代。

薄弱的創(chuàng)業(yè)文化意味著幾乎所有的創(chuàng)新都來自老牌企業(yè)，顛覆性創(chuàng)新者沒有渠道，這與美國形成鮮明對比。而數(shù)據(jù)表明，美國占行業(yè)66%的初創(chuàng)企業(yè)僅貢獻了12%的就業(yè)崗位，平均研發(fā)強度（研發(fā)投入占收入比）為62%，五年生存率則是60%。

2018年到2019年，美國FDA批準的109種新藥中，美國企業(yè)生產(chǎn)的有60種，日本企業(yè)生產(chǎn)的則是10種。而且，日本的所有產(chǎn)品都來自大型老牌公司。同樣的，美國生物技術公司在早期退出階段的平均交易價值為3000萬美元，韓國公司為1000萬美元，而日本公司僅為91萬美元，這很可能與日本規(guī)避風險的商業(yè)文化有關，而學術界和工業(yè)界的的技術轉讓、合作可能進一步推進這種風氣。

日本的生物制藥創(chuàng)業(yè)還有投資不足的問題。2020年，風險投資在日本生物技術領域投入 5.43億美元，日本在2018年有31家生物技術初創(chuàng)企業(yè)成立。而美國2020年的投資數(shù)據(jù)是366億美元，2021年是329億美元。調(diào)查表明，日本的風投資金更傾向于流向成熟企業(yè)，而市場上的并購活動也不活躍，創(chuàng)業(yè)者缺乏退出機制。

日本大型企業(yè)“內(nèi)部開發(fā)”的文化不僅限制了創(chuàng)業(yè)精神，還限制了企業(yè)間合作。麥肯錫研究發(fā)現(xiàn)，與外部參與者合作開發(fā)新藥的成功率，單打獨斗的兩倍多。歐洲和美國的要求都更積極地選擇與外部伙伴合作，培育創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，日本公司卻遠遠落后。日本藥企向生物技術公司的投資非常少，2009年至2018年間只有三筆交易記錄，而歐洲和美國的數(shù)據(jù)分別是30和100多。

（七）審批遲緩

日本的新藥審批監(jiān)管體系一直落后于美國和歐洲。

20世紀90年代，日本血友病患者因綠十字（Green Cross Corporation）公司的血液制品而感染艾滋病毒。這一丑聞使得日本厚生省在藥物審批上變得非常謹慎。這成為企業(yè)將創(chuàng)新迅速推向市場的主要障礙。到2000年，日本的平均藥物批準時間為28.5個月，而美國是16.5個月。1999年至2006年，在歐盟、日本和美國提交批準的65種新藥中59種在美國獲批，歐洲批準了52種，而日本只批準了22種。更重要的是，美國的平均批準耗時為3.7個月，歐盟為7.5個月，日本為52.6個月。尤其在精神治療領域，新藥批準數(shù)量相對較少，仍然存在大量審批遲滯。

與美國或歐洲相比，日本的臨床試驗成本更高，持續(xù)時間更長。因為日本臨床試驗分散在多家醫(yī)院，執(zhí)行更嚴格的臨床試驗標準，也缺乏合格的人員做出安全性和有效性判斷。這方面，美國藥品監(jiān)管上的創(chuàng)新要先進得多。通過處方藥使用收費法案（PDUFA），F(xiàn)DA向行業(yè)收取費用，將審查時間中位數(shù)從1987年的29個月降低到2015年的不到10個月。PDUFA還為罕見疾病藥物提供申請費減免和特殊審查，優(yōu)先為致命疾病開發(fā)突破性藥物。

（八）政策缺乏一致性

最后，日本缺乏支持生物制藥產(chǎn)業(yè)的一致愿景。在社會迅速老齡化的背景下，日本財務省高度關注衛(wèi)生系統(tǒng)的成本管理，尤其是藥品價格控制。2016年至2018年，社會保障支出的減少32億美元，超過80%是通過藥品降價實現(xiàn)的。

可是，通過降低藥品價格來解決社會保障成本，是不可持續(xù)的。藥物生產(chǎn)的系統(tǒng)性價值往往是遠高于其成本的。1997年到2010年，美國藥物創(chuàng)新帶來的失業(yè)天數(shù)和住院人數(shù)減少，產(chǎn)生價值是新藥消費成本的三倍。使用較新的處方藥還能降低領取社保緩和殘障福利的工人人數(shù)，并提高養(yǎng)老院居民的日常生活能力。

財務省的這一政策傾向，也會同時限制其他部門對生物制藥行業(yè)的資助投入。而正如前文分析所屬，投入不足會產(chǎn)生連帶效應。各政府部門對待制藥業(yè)的態(tài)度不一致，使得政策缺乏一致性，積極政策的效果無法得到有效發(fā)揮。

日本當前的生物制藥政策 

2010年，日本推出PMP定價系統(tǒng)，嘗試為生物技術創(chuàng)新者創(chuàng)造穩(wěn)定可靠的定價環(huán)境；2014年頒布《藥品和醫(yī)療器械法》（Pharmaceutical and Medical Devices Act），推出“沖鋒戰(zhàn)略”（Sakigake strategy），以簡化制藥、醫(yī)療器械和再生醫(yī)學審批流程，刺激創(chuàng)新。

2015年，厚生勞動省發(fā)布長期政策“日本愿景：醫(yī)療保健2035：以健康引領世界”（Japan Vision: Health Care 2035: Leading the World Through Health）。該戰(zhàn)略側重于三個方面：一是提高日本迅速老齡化社會的人均壽命和生活質(zhì)量；二是改善國內(nèi)生物技術和信息技術生態(tài)系統(tǒng)，尤其是遠程醫(yī)療等醫(yī)療保健信息技術，并引入人工智能進行醫(yī)療數(shù)據(jù)分析；三是推進與老齡化相關的特定領域創(chuàng)新，包括再生醫(yī)學、糖尿病和阿爾茲海默癥。其他優(yōu)先事項還包括：開發(fā)支持臨床試驗的國家平臺，進一步加快藥物審批；以及引入促進罕見病用藥開發(fā)的激勵措施。為了推進這一愿景，日本于2015年成立了醫(yī)學研究與發(fā)展機構（Japan Agency for Medical Research and Development），從基礎研究到實際應用的無縫研發(fā)。

然而，從2017年起，日本對PMP系統(tǒng)進行改革，大大削弱了其充分評估創(chuàng)新藥物價值的能力。而目前系統(tǒng)也未能對新藥進行基于科學的評估，許多暢銷的全球產(chǎn)品未得到創(chuàng)新認證，沒有PMP資格。2018年的PMP修訂也偏向國內(nèi)公司，這一系統(tǒng)繼續(xù)嚴重低估了美國和其他國家的創(chuàng)新藥物，違反了世界貿(mào)易組織協(xié)議的精神。

除PMP系統(tǒng)歧視外國企業(yè)，日本2020年還宣布將兩年降價制度改為年度降價制度。到2020年，降價覆蓋了69%的藥物和59%的專利藥物（價值超過素有藥物市值的90%）。2021年，日本對國民健康保險所列藥品中70%的產(chǎn)品進行了降價。

日本的HTA系統(tǒng)也未能正確評估創(chuàng)新藥的價值。當前的評估更關注成本、效用關系，而未能關注到創(chuàng)新藥的社會價值。

2021年9月21日，厚生勞動省宣布了新的制藥行業(yè)愿景，即所謂的“愿景計劃”（Vision Plan）。計劃闡述了政府今后十年應對藥物發(fā)現(xiàn)、仿制藥和藥物分銷挑戰(zhàn)的方法。目標是使日本制藥業(yè)能夠在研發(fā)方面進行更多投資，具體舉措包括可預期的的報銷方案。

然而，日本政府的愿景有些“既要又要”：想要一個能創(chuàng)新、有競爭力的生物制藥產(chǎn)業(yè)，也希望繼續(xù)人為地壓低藥品價格。“愿景計劃”試圖解決這一內(nèi)在矛盾，但能否做到令人懷疑。

結論

日本是一個警示性案例。其制藥業(yè)曾非常接近全球前沿，卻因為糟糕的政策和基礎科研投資不足而失去了領先地位。美國決策者應當重視日本的教訓，因為他們正在考慮類似的激進藥品價格管控，這可能對美國的世界領先地位和行業(yè)創(chuàng)新潛力帶來危險影響。

對日本來說，要重新關鍵生物制藥創(chuàng)新的能力，就需要進行全面的政策改革。尤其是在為創(chuàng)新藥支付對價上，這樣才能在未來與美國、歐洲、中國等世界各國保持同步。