核心提要：

1. 5月31日，齊魯制藥生產(chǎn)的化療藥物順鉑注射液開(kāi)始向美國(guó)發(fā)貨。2個(gè)月前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 緊急聯(lián)系齊魯制藥，稱順鉑缺貨，原因是生產(chǎn)順鉑的印度公司掉了鏈子，無(wú)法提供藥品。順鉑是重要的癌癥化療藥物，很多聯(lián)合治療方案里都要使用，順鉑短缺對(duì)美國(guó)癌癥患者而言是致命危機(jī)。

2. 近年來(lái)，中國(guó)在創(chuàng)新藥研發(fā)上蓬勃發(fā)展，目前有很多臨床試驗(yàn)都在國(guó)外開(kāi)展。目前已有6種中國(guó)的創(chuàng)新藥在美國(guó)獲批上市，包括澤布替尼、西達(dá)基奧侖賽、馬來(lái)酸左旋氨氯地平（玄寧）、艾巴利珠單抗、埃特司韋單抗和本維莫德，分別用于治療淋巴瘤、骨髓瘤、高血壓、艾滋病、新冠和銀屑病。

3. 除已經(jīng)上市的創(chuàng)新藥，中國(guó)還有幾款創(chuàng)新藥在等待FDA審批，這些創(chuàng)新藥的海外上市時(shí)間之前因?yàn)橐咔樵蛴兴⒄`。美國(guó)有3/4的處方藥來(lái)自印度的仿制藥，印度這次掉鏈子確實(shí)給中國(guó)公司帶來(lái)了機(jī)會(huì)，但中國(guó)的制藥業(yè)要真正做大做強(qiáng)，發(fā)展創(chuàng)新藥才是王道。

01

2個(gè)月走完美國(guó)“上市”流程，FDA特批齊魯?shù)捻樸K化療藥是什么操作？

5月31日，齊魯制藥宣布了一個(gè)小小的消息：齊魯生產(chǎn)的化療藥物順鉑注射液開(kāi)始向美國(guó)發(fā)貨。

請(qǐng)注意一下，齊魯制藥并沒(méi)有提“FDA批準(zhǔn)”。沒(méi)有批準(zhǔn)，上來(lái)就發(fā)貨，而且發(fā)貨很急，直接帶著中文的標(biāo)簽就出口到美國(guó)了。

這是什么操作？

復(fù)盤一下此事，其實(shí)是在今年3月，齊魯制藥收到FDA順鉑缺貨的緊急郵件。缺貨的原因，是生產(chǎn)順鉑的印度公司掉鏈子了，無(wú)法提供藥品。

順鉑是很重要的癌癥化療藥物，雖然現(xiàn)在有靶向藥、免疫治療等新型的藥物出現(xiàn)，但是仍然不能完全取代化療，很多聯(lián)合治療方案里都要使用順鉑。據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）統(tǒng)計(jì)，約10%至20%癌癥患者服用“順鉑”治療腫瘤，而且自1975年以來(lái)，“順鉑”類抗腫瘤藥物可降低睪丸癌死亡率三分之二，并且可用于治療肺癌、膀胱癌、子宮頸癌和卵巢癌等。

但出乎意料的是，一直供應(yīng)美國(guó)醫(yī)院順鉑的印度制藥廠Intas Pharmaceuticals因質(zhì)量問(wèn)題，停止生產(chǎn)“順鉑”和一種名為“卡鉑”的類抗腫瘤藥物。這家印度藥廠供應(yīng)的“順鉑”占美國(guó)國(guó)內(nèi)半數(shù)以上供應(yīng)，“卡鉑”則占20%的市場(chǎng)。這些抗癌藥物短缺，已成為危害癌癥患者性命的危機(jī)。許多短缺的藥品并沒(méi)有有效藥物可以替代。

癌癥的治療很急，稍有耽誤，患者便有生命危險(xiǎn)，所以盡管喊著要與中國(guó)脫鉤，遇到人命關(guān)天的問(wèn)題，美國(guó)自然不會(huì)忘記中國(guó)。

當(dāng)然，FDA不太可能只是獨(dú)家詢問(wèn)齊魯，但是齊魯肯定是抓住了這個(gè)機(jī)會(huì)，用了兩個(gè)多月時(shí)間走完相關(guān)程序，將產(chǎn)品出口到了美國(guó)。

有人看到了美國(guó)出售藥品上的中文，仿佛就看到了美國(guó)的衰落。我覺(jué)得這是過(guò)分解讀。

美國(guó)缺貨，并不是說(shuō)沒(méi)有生產(chǎn)順鉑的技術(shù)。因?yàn)檫@是一個(gè)老藥，是一個(gè)專利過(guò)期的仿制藥，沒(méi)有太多的利潤(rùn)空間，美國(guó)的藥企不愿意生產(chǎn)，把機(jī)會(huì)留給了印度的仿制藥廠。

印度藥廠掉鏈子了，才有了中國(guó)的機(jī)會(huì)。怎么看，都不應(yīng)該是“金榜題名”的喜慶，而是“忍辱負(fù)重”的艱辛。

中國(guó)不可能只等著這種美國(guó)公司不愿做，印度公司掉鏈子的機(jī)會(huì)。中國(guó)要做制藥強(qiáng)國(guó)，必須要用產(chǎn)品顯示出做創(chuàng)新藥的實(shí)力。

那么，美國(guó)有沒(méi)有正式批準(zhǔn)的中國(guó)創(chuàng)新藥？有！

近年來(lái)，中國(guó)的創(chuàng)新藥研發(fā)也確實(shí)在蓬勃發(fā)展，在走向世界，目前有很多臨床試驗(yàn)都在國(guó)外開(kāi)展，但是由于媒體存在誤導(dǎo)性的用詞，“批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)”可能就被替換成“批準(zhǔn)”，讓吃瓜群眾以為很多藥物都在美國(guó)獲得了正式批準(zhǔn)。

中國(guó)有多少創(chuàng)新藥在美國(guó)獲得了批準(zhǔn)？我們來(lái)梳理一下。

02

美國(guó)上市的中國(guó)創(chuàng)新藥大盤點(diǎn)

1. 澤布替尼：用于復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤的治療

2019年11月14日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)百濟(jì)神州研發(fā)的澤布替尼，用于復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤的治療。對(duì)于中國(guó)的現(xiàn)代制藥史來(lái)說(shuō)，這一天意義非凡。

澤布替尼是歷史上第一個(gè)完全由中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)，得到FDA獲批的抗癌新藥。此后，澤布替尼也在世界多國(guó)獲得多適應(yīng)癥的批準(zhǔn)：

·2020年6月，澤布替尼在中國(guó)獲批，適應(yīng)癥包括MCL和CLL；

·2020年年底，澤布替尼快步小跑進(jìn)入了新版醫(yī)保目錄，以更優(yōu)惠的價(jià)格，服務(wù)于中國(guó)的患者；

·2021年9月，FDA批準(zhǔn)澤布替尼用于WM、復(fù)發(fā)性或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤(R/R MZL)適應(yīng)癥；

·2021年2-3月，澤布替尼先后在阿聯(lián)酋、加拿大獲批；

·2023年5月，FDA批準(zhǔn)澤布替尼用于CLL治療。

2022年，澤布替尼全球銷售額總計(jì)38.29億元（約5.65億美元），其中來(lái)自美國(guó)市場(chǎng)的收入為26.44億元，上年同期為7.46億元，同比增長(zhǎng)超過(guò)200%。

2. 西達(dá)基奧侖賽： 用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤

2022年2月28日，金斯瑞旗下的傳奇生物研發(fā)的BCMA CAR-T藥品西達(dá)基奧侖賽獲得FDA的批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。這是中國(guó)首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品。作為第2款BCMA CAR-T，西達(dá)基奧侖賽在美國(guó)的定價(jià)為46.5萬(wàn)美元。

在關(guān)鍵性Ib/II期CARTITUDE-1臨床研究中，共招募97例受試者，其中99%接受末線治療無(wú)效，且 88%已接受過(guò)至少3線治療。研究結(jié)果顯示，西達(dá)基奧侖賽獲得的客觀緩解率（ORR）為97%，包括67%的sCR（嚴(yán)格的完全緩解），26% 的VGPR（非常好的部分緩解）和4%的PR。在不良反應(yīng)方面， 細(xì)胞因子綜合征（CRS）（3級(jí)及以上）發(fā)生率為5%， 神經(jīng)毒性（3級(jí)及以上）發(fā)生率為10%。

在美國(guó)成功上市之后，西達(dá)基奧侖賽也在歐盟和日本上市成功。根據(jù)金斯瑞發(fā)布的公告，截至2022年12月31日，西達(dá)基奧侖賽上市首年度累計(jì)銷售額共計(jì)1.34億美元，約合人民幣9.1億元。

3. 馬來(lái)酸左旋氨氯地平片（玄寧） ：中國(guó)首個(gè)在美上市的高血壓藥物

氨氯地平不是新藥，是一個(gè)有很多年歷史的抗高血壓老藥，作用機(jī)制為鈣通道拮抗劑，通過(guò)阻斷血管平滑肌細(xì)胞上的鈣離子通道，可以松弛血管平滑肌，從而達(dá)到降壓的作用。

但是馬來(lái)酸左旋氨氯地平卻是一個(gè)新藥！在傳統(tǒng)的氨氯地平中，有兩個(gè)空間構(gòu)象不同的分子，互為鏡像，一個(gè)左旋，一個(gè)右旋。真正有效果的， 是左旋氨氯地平。

石藥成功地將氨氯地平拆分，只保留了有活性的左旋結(jié)構(gòu)，不但可以將服藥劑量減少一半，也可減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高安全性和耐受性。在2003年，馬來(lái)酸左旋氨氯地平片（玄寧）已在中國(guó)獲批上市，用于高血壓治療。2019年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)馬來(lái)酸左旋氨氯地平片（Conjupri）的上市申請(qǐng)。FDA的批準(zhǔn)，是基于一項(xiàng)名為LEADER的臨床研究，證實(shí)馬來(lái)酸左旋氨氯地平血壓控制率達(dá)到94.24%，對(duì)高血壓患者心腦血管復(fù)合終點(diǎn)事件的預(yù)防能力良好。

2018年, 玄寧的銷售額為9.7億元，2019年銷售額近15億元。根據(jù)石藥集團(tuán)年報(bào)，2020年玄寧銷售增長(zhǎng)達(dá)到36.8%。

4. 艾巴利珠單抗（Ibalizumab） ：艾滋病治療新藥

Ibalizumab是CD4單克隆抗體，可與細(xì)胞表面CD4結(jié)合，阻止HIV病毒感染進(jìn)入淋巴細(xì)胞。該抗體最早的名字為TMB-365，由美國(guó)洛克菲勒大學(xué)Arron Diamond AIDS Research Center (ADARC)研發(fā)，一開(kāi)始轉(zhuǎn)讓到美國(guó)的大藥企，但后來(lái)中裕新藥從美國(guó)公司買下了獨(dú)家授權(quán)，在全球開(kāi)發(fā)。中裕新藥委托藥明生物進(jìn)行抗體藥物生產(chǎn)，繼而進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。

圖片來(lái)自TaiMed Biologics 網(wǎng)站

入組了40名患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于這些已經(jīng)使用過(guò)三種以上抗艾滋病藥物的患者，55%的人經(jīng)過(guò)Ibalizumab治療之后，HIV病毒滴度減少了90%。2018年3月，美國(guó)批準(zhǔn)艾巴利珠單抗上市，用于治療對(duì)多種療法耐藥的成人HIV感染者，商品名為Trogarzo。

本來(lái)感覺(jué)無(wú)藥可救的HIV感染者，因Ibalizumab的成功上市，又獲得了生的希望。Ibalizumab由中裕新藥的合作伙伴Theratechnologies負(fù)責(zé)商業(yè)銷售，根據(jù)年報(bào)，2022年銷售額為2960萬(wàn)美元，同比增長(zhǎng)為10.4%。

5. 埃特司韋單抗（etesevimab）：FDA批準(zhǔn)的中國(guó)首個(gè)抗新冠病毒的雙抗體療法

2021年2月18日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了抗新冠病毒的雙抗體療法（etesevimab 1,400 mg及bamlanivimab  700 mg），作為緊急使用（EUA），用于12歲及以上輕中度COVID-19患者的早期治療，減少重度及住院風(fēng)險(xiǎn)。這其中的etesevimab，即埃特司韋單抗，又稱JS016/LY-CoV016，來(lái)自中國(guó)的君實(shí)生物，與中國(guó)科學(xué)院微生物研究所共同開(kāi)發(fā)，由禮來(lái)制藥引進(jìn)美國(guó)。

埃特司韋單抗是一種重組全人源單克隆中和抗體，以高親和力特異性結(jié)合SARS-CoV-2 表面刺突蛋白受體結(jié)合域，并能有效阻斷病毒與宿主細(xì)胞表面受體ACE2 的結(jié)合。

對(duì)于抗體藥物，從確認(rèn)序列到臨床試驗(yàn)申報(bào)，一般需要18個(gè)月，但是埃特司韋單抗只用了4個(gè)月！這是一個(gè)奇跡，但也是因?yàn)橐咔橐蛩亍?span lang="EN-US">3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，埃特司韋及 bamlanivimab 雙抗體療法改善了輕中度COVID-19 患者的癥狀，并且使 COVID-19 住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 70%。

根據(jù)禮來(lái)制藥與君實(shí)生物的協(xié)議，禮來(lái)獲得埃特司韋單抗的海外商業(yè)權(quán)益。禮來(lái)向君實(shí)生物支付1000萬(wàn)美元首付款，并在實(shí)現(xiàn)規(guī)定的里程碑事件后，最高需要向君實(shí)生物支付2.45億美元的里程碑款，外加該產(chǎn)品銷售凈額兩位數(shù)百分比的銷售分成。

在美國(guó)之后，禮來(lái)的雙抗體療法在全球15個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)，僅僅美國(guó)政府就與禮來(lái)簽下了18.3億美元的合同，用于采購(gòu)雙抗或埃特司韋單抗，其中埃特司韋單抗的銷售額預(yù)計(jì)超過(guò)10億美元。但是因?yàn)樾鹿诓《景l(fā)生突變，所有緊急批準(zhǔn)的中和抗體都先后失去對(duì)病毒的中和能力，埃特司韋也就被停用了。

但無(wú)論如何，埃特司韋單抗在中國(guó)創(chuàng)新藥的歷史上也實(shí)現(xiàn)一個(gè)里程碑！

6. 本維莫德：用于成人斑塊型銀屑病的局部治療

2022年5月24日，Dermavant Sciences宣布FDA已批準(zhǔn)VTAMA（本維莫德，1％）乳膏上市，用于成人斑塊型銀屑病的局部治療。本維莫德由國(guó)內(nèi)企業(yè)天濟(jì)醫(yī)藥研發(fā)、是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“first-in-class”首創(chuàng)新藥。

2012年，天濟(jì)醫(yī)藥將本維莫德境外開(kāi)發(fā)權(quán)授予GSK，合同首付款約2億美元； 2018年7月，GSK又以3.3億美元的價(jià)格將本維莫德在中國(guó)境外的開(kāi)發(fā)權(quán)出售給Dermavant公司。

早在2019年5月，本維莫德以“1類新藥”在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于適合局部治療的成人輕至中度穩(wěn)定性尋常型銀屑病。這也是目前首款我國(guó)先批準(zhǔn)上市之后才獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥。

03

順鉑值得祝賀，但發(fā)展創(chuàng)新藥才是王道

除了以上的幾款創(chuàng)新藥，中國(guó)還有幾款創(chuàng)新藥在等待美國(guó)FDA審批，其中包括君實(shí)生物和百濟(jì)神州的PD-1單抗。之前由于疫情的原因，FDA無(wú)法派人到中國(guó)實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)核查，耽誤了這些創(chuàng)新藥的海外上市時(shí)間。

這份美國(guó)批準(zhǔn)上市的中國(guó)創(chuàng)新藥名單并不長(zhǎng)，但是會(huì)越來(lái)越長(zhǎng)。

齊魯出口美國(guó)的順鉑，無(wú)論怎么看，都是一件值得高興的事！機(jī)會(huì)都是留給有準(zhǔn)備的人，只有踏踏實(shí)實(shí)做事，才會(huì)有撿漏的機(jī)會(huì)。

但順鉑出口美國(guó)并不值得全民狂歡。正如黃連素在美國(guó)也可以合法銷售，并不能說(shuō)明中藥就征服了美國(guó)。

順鉑卡住了美國(guó)患者的脖子，但是對(duì)于美國(guó)來(lái)說(shuō)，這絕對(duì)不是一個(gè)卡脖子的技術(shù)。

如果要比一比在美國(guó)銷售的仿制藥，那中國(guó)被印度甩了N條街。有數(shù)據(jù)表明，在美國(guó)的處方藥中，有四分之三都是來(lái)自印度的非專利藥（仿制藥）。

印度的仿制藥掉鏈子，確實(shí)是中國(guó)公司的機(jī)會(huì)，但是中國(guó)的制藥業(yè)要真正做大做強(qiáng)，發(fā)展創(chuàng)新藥才是王道。

期待更多的關(guān)注投射到創(chuàng)新藥物的研發(fā)與政策支持！

期待更多的創(chuàng)新藥出海！