在人類已掌握的生物醫(yī)學(xué)研究及基因治療領(lǐng)域中——“CRISPR-Cas系統(tǒng)”是已獲知的細(xì)菌編碼用來保護(hù)細(xì)菌免受噬菌體感染的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過crRNA引導(dǎo)的Cas核酸酶剪切入侵病毒的DNA或者RNA，從而防御病毒感染。

由于“CRISPR-Cas系統(tǒng)”與“sgRNA”組合具備高效、便捷編輯目的DNA的能力，“CRISPRII-A亞型系統(tǒng)”之一的鏈球菌Cas9（SpyCas9）系統(tǒng)已被廣泛應(yīng)用于進(jìn)行細(xì)胞、組織或個(gè)體內(nèi)DNA的敲除、激活、修飾等，且該系統(tǒng)已成為世界范圍最重要、使用最廣泛的基因編輯工具。

可是，在時(shí)下各國出產(chǎn)的科幻大片中，利用基因技術(shù)出現(xiàn)“失控”問題的橋段屢見不鮮，而這種風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)實(shí)中也存在——在使用“CRISPR-Cas系統(tǒng)”進(jìn)行基因編輯研究中，如何減少SpyCas9過度激活或長時(shí)間活性帶來的基因編輯脫靶效應(yīng)；如何對(duì)SpyCas9的活性進(jìn)行時(shí)間、空間或條件性的精確控制，就是亟需解決的問題——人類找到了一輛高性能跑車，卻還沒研制出“剎車”的制動(dòng)裝置去屈駕它……現(xiàn)在，一個(gè)來自中國的科研團(tuán)隊(duì)為該領(lǐng)域研究實(shí)現(xiàn)了一個(gè)“小目標(biāo)”。

28日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)對(duì)外發(fā)布稱，該校生命學(xué)院黃志偉教授課題組通過研究揭示Anti-CRISPR蛋白抑制SpyCas9活性的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了SpyCas9基因編輯系統(tǒng)活性被抑制的機(jī)制，為設(shè)計(jì)控制、抑制SpyCas9基因編輯系統(tǒng)活性的工具提供了基礎(chǔ)；該項(xiàng)研究成果以研究論文的形式剛剛在《自然》（《Nature》）在線發(fā)表。

早先研究中，曾有人發(fā)現(xiàn)了一類來自于Listeriamonocytogenes前噬菌體的Anti-CRISPR基因AcrIIA4等，在細(xì)胞內(nèi)能夠抑制SpyCas9的基因編輯活性，然而這些Anti-CRISPR基因抑制SpyCas9活性的“分子機(jī)制”還并不清楚。

“SpyCas9基因編輯系統(tǒng)就好比一枚導(dǎo)彈，RNA負(fù)責(zé)把導(dǎo)彈引導(dǎo)到目標(biāo)，SpyCas9是炸藥，它來釋放能量摧毀目標(biāo)，也就是對(duì)基因進(jìn)行編輯。”黃志偉教授說，在完成這一編輯后，SpyCas9還是“活”的，還可能“失控”用它的能量去摧毀、改變目標(biāo)，不找到如何控制它的機(jī)制，這枚導(dǎo)彈有可能會(huì)失控，帶來其他嚴(yán)重后果。

此次黃志偉教授課題組就揭示了Anti-CRISPR蛋白抑制SpyCas9活性的分子機(jī)制，他們通過生化和結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段研究了AcrIIA2或AcrIIA4與SpyCas9之間的作用原理，耗時(shí)一年多終于揭示出SpyCas9基因編輯活性的靶向控制機(jī)制。

黃志偉教授課題組發(fā)現(xiàn)AcrIIA4抑制SpyCas9活性的機(jī)制，為將來設(shè)計(jì)開發(fā)精確控制SpyCas9活性，比如：在合適的時(shí)間、地點(diǎn)，發(fā)揮活性，讓SpyCas9的副作用消失。在該項(xiàng)機(jī)制原理的基礎(chǔ)上，就可以再開發(fā)各種調(diào)控基因的產(chǎn)品，而不會(huì)讓基因在沒有“制動(dòng)裝置”下失控，發(fā)生像科幻大片里的“災(zāi)難”。

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