傳奇仍在續(xù)寫，青蒿素科研數(shù)十年接力不輟

許琦敏

發(fā)現(xiàn)青蒿素，并最終發(fā)展出新一代抗瘧疾藥物，這是中國為全世界作出的貢獻(xiàn)。我國科學(xué)家也憑借這一本土研究成果贏得自然科學(xué)領(lǐng)域的第一個諾貝爾獎。

上世紀(jì)70年代，當(dāng)屠呦呦用乙醚從植物黃花蒿中成功提取到青蒿素之后，上?？茖W(xué)家在后續(xù)的化學(xué)結(jié)構(gòu)測定、青蒿素全合成和衍生物合成等工作上付出大量心血，促成了抗瘧藥物的順利誕生。

“如果沒有全國一盤棋的大協(xié)作，我們很難完成這些艱巨的任務(wù)。”幾乎將畢生精力都奉獻(xiàn)給了青蒿素藥物研究的中國科學(xué)院上海藥物研究所退休研究員李英說，青蒿素的成功，不僅使人類擺脫了瘧疾陰影，也推動了中國新藥研發(fā)、藥物生產(chǎn)與國際接軌，直接推動了中國現(xiàn)代新藥審批制度的建立。

時至今日，青蒿素那特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，仍吸引著科學(xué)家不斷努力深耕。目前，其免疫抑制、抗腫瘤等新的生物活性已被發(fā)現(xiàn)。為了這個源自中國傳統(tǒng)醫(yī)藥寶庫的藥物，包括上?？茖W(xué)家在內(nèi)的一代又一代科學(xué)家為其皓首窮經(jīng)、孜孜以求。

舉全國之力，揭開青蒿素神秘面紗

瘧疾俗稱“打擺子”，是老一輩人聞之色變的“催命符”，而現(xiàn)在的“80后”“90后”幾乎不曾見過真實(shí)病例。正是中國原創(chuàng)藥青蒿素的發(fā)明，開啟了這一歷史性轉(zhuǎn)變。

時針撥轉(zhuǎn)到1967年5月23日。這天，我國啟動了一項代號為“523”的秘密級軍工科研項目，全國瘧疾防治藥物研究領(lǐng)導(dǎo)小組成立，此后的幾十年中，先后有幾十個單位參與到該項目中。

李英回憶，當(dāng)時下達(dá)到上海藥物所的任務(wù)是研制抗瘧新藥，因為瘧原蟲已對傳統(tǒng)抗瘧藥物氯喹產(chǎn)生了抗性。要解決這個問題，就得研制出新結(jié)構(gòu)的藥物——從中草藥中尋找，成為當(dāng)時科研人員的主要思路。

經(jīng)過幾年的調(diào)查和篩選，1972年初，北京中藥研究所研究人員屠呦呦報告：青蒿乙醚中性提取物在鼠瘧模型上顯示出極好的抗瘧療效。很快，山東和云南的研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)氐狞S花蒿也同樣有效。不久，三地先后分離出有效單體青蒿素。

抗瘧藥物的研制終于有了突破的方向。“1973年，屠呦呦找到上海有機(jī)化學(xué)研究所，希望協(xié)同合作確定青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。”中國科學(xué)院上海有機(jī)所退休研究員吳毓林告訴記者，當(dāng)時承擔(dān)測定青蒿素結(jié)構(gòu)的吳照華（2018年去世），就在他隔壁的實(shí)驗室。

“當(dāng)時，上海有機(jī)所只有一臺60兆的核磁共振儀，其他儀器也都太簡陋。為精準(zhǔn)解碼青蒿素的結(jié)構(gòu)，所里想辦法動用了當(dāng)時全國能找到的最好設(shè)備。”吳毓林說，青蒿素研究的任務(wù)之重、難度之大，好比當(dāng)年醫(yī)藥領(lǐng)域的“兩彈一星”——若不是全國大協(xié)作，青蒿素很難走到成藥的最后一步。

通過各種波譜分析和上百次的化學(xué)反應(yīng)實(shí)驗，上海有機(jī)所終于“拼”出了青蒿素的基本結(jié)構(gòu)骨架——它含有“穩(wěn)定的過氧基團(tuán)”。最終，青蒿素精細(xì)結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型由中國科學(xué)院生物物理研究所的X射線衍射所確定。而有機(jī)所在結(jié)構(gòu)測定時獲得的反應(yīng)產(chǎn)物則為進(jìn)一步合成青蒿素衍生物、發(fā)展臨床應(yīng)用的青蒿素類藥物，打下了基礎(chǔ)。

從青蒿素到蒿甲醚，新藥、新用途不斷被發(fā)現(xiàn)

1976年2月，全國523領(lǐng)導(dǎo)小組向上海藥物所下達(dá)進(jìn)行青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)改造、尋找抗瘧效果更好、溶解度更大的青蒿素衍生物的研究任務(wù)。

經(jīng)過化學(xué)和藥理研究小組的系統(tǒng)研究后，科研人員最終找到了蒿甲醚：它的抗瘧活性比青蒿素高6倍，而且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、油溶性好，蒿甲醚油針劑可肌肉注射，能方便、安全地?fù)尵任Ｖ夭∪撕蛬胗變骸?/p>

1978年，中國抗瘧新藥青蒿素正式宣告誕生。桂林制藥廠研制的青蒿琥酯、上海藥物所和昆明制藥廠合作研制的蒿甲醚隨后被批準(zhǔn)生產(chǎn)。1992年，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研制的蒿甲醚-本芴醇復(fù)方獲得國家新藥證書，臨床效果都非常好。很快，這些藥物成為全球治療瘧疾的主要藥物，拯救了成千上萬人的性命。1997年，蒿甲醚油針劑被世界衛(wèi)生組織列入第九版“基本藥物目錄”，成為我國第一個獲得國際承認(rèn)的自主研發(fā)新藥。

15個碳原子的骨架中嵌入5個氧原子，青蒿素的這種結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物中十分罕見：它雖是個過氧化物，但卻很穩(wěn)定，不像其他過氧化物那樣“性格暴烈”。

“這么新穎的結(jié)構(gòu)，除了抗瘧疾，還有其他用途嗎？”李英就此一直留在了青蒿素研究領(lǐng)域，帶領(lǐng)為數(shù)不多的科研人員和研究生，制備了近千個青蒿素衍生物和類似物，積極地與所內(nèi)外及國外的藥理實(shí)驗室合作篩選，試圖發(fā)現(xiàn)其新的生物活性。

盡管這些青蒿素衍生物對細(xì)菌、病毒等無效，但一些堿性青蒿素衍生物對自身免疫性疾病、腫瘤顯示有效。2000年，李英與上海藥物所研究員左建平小組開始合作研究青蒿素衍生物馬來酸蒿乙醚胺片治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。2015年，該研究獲得國家食藥監(jiān)局臨床研究批文。今年4月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院開始招募患者，啟動該藥的二期臨床研究。

青蒿素推動我國新藥研發(fā)、生產(chǎn)與國際接軌

時光流轉(zhuǎn)，青蒿素的故事正在不斷被續(xù)寫。

最近，上海藥物所正著手將青蒿素從種植到藥物生產(chǎn)的全套技術(shù)向非洲轉(zhuǎn)移，準(zhǔn)備幫他們在當(dāng)?shù)亟ㄔO(shè)符合國際規(guī)范的青蒿素生產(chǎn)工廠。

而在上世紀(jì)80年代，世界衛(wèi)生組織來中國考察時，中國還沒有一家符合國際規(guī)范的藥廠。青蒿素類抗瘧藥在走向世界的過程中，讓中國看到了國內(nèi)制藥行業(yè)與國外的差距，這直接推動了中國現(xiàn)代新藥審批制度的建立，同時也推動了中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)建立符合國際GMP規(guī)范的藥廠、符合GLP規(guī)范的醫(yī)藥研發(fā)實(shí)驗室。

時至今日，我國不僅掌握了從青蒿種植，青蒿素提取、純化，到蒿甲醚衍生化，再到復(fù)方蒿甲醚生產(chǎn)的全套工藝，具備建造符合國際標(biāo)準(zhǔn)的藥品生產(chǎn)工廠的能力。

既然患者在非洲，原料也可當(dāng)?shù)靥峁?，相比于藥物原料中國產(chǎn)、藥物制劑歐美造，讓青蒿素“在非洲，為非洲”已成為一個更加經(jīng)濟(jì)合理的選擇。

“兩年多前，中國科學(xué)院已將這個計劃納入了國際合作局‘一帶一路’國際科技合作計劃。”負(fù)責(zé)非洲項目的上海藥物所副所長葉陽說，從2017年開始，通過中國科學(xué)院大學(xué)藥學(xué)院，他們已經(jīng)在為非洲培養(yǎng)藥學(xué)碩士和博士人才——不僅免學(xué)費(fèi)，還提供生活補(bǔ)貼，資助期限長達(dá)三年。他說，通過幫助非洲建立青蒿素藥廠，還將明顯帶動當(dāng)?shù)氐墓I(yè)水平與人才發(fā)展。

作者：本報首席記者 許琦敏

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